胃癌分子靶向治疗研究新进展*

2015-02-20黎军和熊建萍

中国肿瘤临床 2015年23期

黎军和熊建萍

·特约综述·

胃癌分子靶向治疗研究新进展*

黎军和熊建萍

熊建萍，教授，主任医师，博士研究生导师。现任南昌大学第一附属医院肿瘤科主任，第一临床学院肿瘤学教研室主任。获江西省“555”工程赣鄱英才领军人才、江西省卫计委突出贡献中青年专家、江西省高校学科带头人称号。同时担任江西省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会主任委员，中国医师协会肿瘤分会委员，中国抗癌协会姑息和康复专业委员会常务委员、肿瘤化疗专业委员会委员、全国临床肿瘤协作中心（CSCO）执行委员，江西省抗癌协会副理事长，江西省医学会肿瘤专业委员会副主任委员。主持国家自然科学基金项目2项，省部级科研项目6项，在国内外期刊发表学术论文30篇，荣获省级科研进步奖2项。

进展期胃癌及胃食管连接部（gastroesophageal junction,GEJ）腺癌的预后差。与最佳支持治疗相比，化疗能够延长患者生存期，改善生存质量，但单纯化疗患者中位生存期（median survival）仅为7～10个月。近年随着对胃癌发病分子机制的深入了解，多种靶向关键信号传导途径的分子靶向治疗药物进行了国际多中心临床研究，改变了胃癌的治疗模式。ToGA研究显示靶向HER-2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）的单克隆抗体曲妥珠单抗联合化疗可使HER-2阳性的进展期胃癌患者OS达13.8个月。此外，多项靶向胃癌血管生成、c-Met、PARP、免疫治疗的临床研究正在进行中，本文对近年胃癌及GEJ腺癌分子靶向治疗的研究现状进行综述。

胃癌胃食管连接部腺癌靶点靶向治疗

胃癌的发病率居所有肿瘤的第四位，死亡率居第二位。胃癌的发病和好发部位具有显著的地理差异，东亚地区为胃癌高发地区，以远端胃癌多见；西欧和北美则以近端胃癌和食管胃连接部腺癌更多见。近年对胃癌分子生物学行为的深入研究发现，以HER-2及VEGFR2为靶点的分子靶向治疗能延长晚期胃癌的总生存期，尚有多个靶向其他靶点的靶向药物正在或即将进入临床试验，本文对此进行综述。

1 靶向表皮生长因子（epidermal growth factor receptor，EGFR）

EGFR位于细胞膜，配体为表皮生长因子（epider⁃mal growth factor，EGF）、转化生长因子-α（transform⁃ing growth factor-α，TGF-α），EGFR包含细胞内酪氨酸激酶区，活化后可激活细胞内多条信号通路，促进DNA合成及细胞增殖。EGFR家族主要包括HER-1、HER-2、HER-3及HER-4四个成员，其中HER-1及HER-2为胃癌主要的靶点。

1.1 靶向HER-2

人类表皮生长因子受体-2（HER-2）蛋白是一种跨膜酪氨酸激酶受体，大小为185 kDa，由细胞外配体结合区、短的跨膜区和细胞内激酶区组成。HER-2可被视为一种原癌基因，参与细胞增殖、分化、运动和凋亡的调节。进一步分析HER-2的分子结构有助于优化当前靶向HER-2的策略，HER-2胞外区由四个亚区域片段组成，其中亚区域Ⅱ和Ⅳ主要与二聚体化有关，而亚区域Ⅰ和Ⅲ分别为pertuzumab和trastuzumab的结合位点。胃癌细胞HER-2扩增的比例为6%～23%，HER-2基因扩增与部分临床病理学因素相关，如HER-2阳性者通常年龄较大、发生部位为胃中上1/3、男性、Lauren分型为肠型及淋巴结转移数目较多。HER-2基因扩增与乳腺癌患者预后较差相关，但HER-2扩增与胃癌的预后尚有争议［1］。

1.1.1 HER-2单克隆抗体ToGA研究为第一项前瞻性、多中心评价HER-2单克隆抗体曲妥珠单抗联合化疗治疗HER-2阳性的胃癌及GEJ腺癌的Ⅲ期临床研究，共入组594例HER-2表达阳性（定义为IHC 3+或FISH+）的局部进展期/复发/转移的胃癌及GEJ腺癌患者，随机接受曲妥珠单抗联合化疗或单纯化疗，大多数患者为胃癌（研究组和对照组的比例分别为80%和83%），曲妥珠单抗联合化疗组OS明显延长（13.8个月vs.11个月），进一步分析发现患者OS获益仅限于IHC 3+及IHC2+及FISH+者（n=446，16个月vs.11.8个月），而IHC-或IHC+并FISH+者无明显生存获益（n=131，10个月vs.8.7个月）［2］；其中中国地区共入组84例患者，曲妥珠单抗联合化疗组OS为12.6个月，对照组为9.7个月，总体疗效和安全性和ToGA研究全组人群结果相当。该研究确立了曲妥珠单抗联合化疗一线治疗HER-2阳性进展期/转移胃癌及GEJ腺癌的地位。基于ToGA研究的成功，多项曲妥珠单抗在胃癌中的临床研究正在进行，HELO⁃ISE研究将探讨曲妥珠单抗治疗进展期胃癌及GEJ腺癌的最佳剂量；尚有多个探讨曲妥珠单抗联合化疗在HER-2阳性进展期胃癌和GEJ腺癌新辅助化疗、辅助化疗中价值的临床研究在进行中。这些研究结果将改变HER-2阳性胃癌和GEJ腺癌的治疗模式。TDM-1为抗体-药物偶联物，通过HER-2将药物介导至HER-2表达的肿瘤细胞，一项TDM-1治疗进展期胃癌的临床Ⅱ/Ⅲ期临床研究正在进行中［3］。

1.1.2 HER-2 TKI拉帕替尼为双重HER-2和EGFR抑制剂，已批准用于曲妥珠单抗耐药进展期乳腺癌的治疗，体外实验显示能抑制胃癌细胞系N87增殖，并与曲妥珠单抗无交叉耐药。有两项评价拉帕替尼联合化疗治疗进展期胃癌的Ⅲ期临床研究，其中TYTAN为对比紫杉醇联合拉帕替尼与单药紫杉醇二线治疗胃癌的大型Ⅲ期临床研究，但研究结果未达设定的研究终点，虽然联合拉帕替尼组客观缓解率更高，但OS及PFS均未明显延长［4］；LOGIC研究为比较奥沙利铂/卡培他滨加或不加拉帕替尼一线治疗进展期胃癌的临床研究，结果发现拉帕替尼联合化疗并未带来生存获益，但亚组分析发现亚洲患者和年龄＜60岁的年轻患者明显从拉帕替尼治疗中获益［5］。

1.1.3 双重阻断HER-2其可能代表了胃癌HER-2靶向治疗的新方向，可采取多种手段双重阻断HER-2信号转导，如联合靶向HER-2胞外区域不同片段的单克隆抗体、联合抗HER-2单克隆抗体HER-2信号转导通路的TKIs。拉帕替尼在体外实验和移植瘤模型中均可与曲妥珠单抗起协同作用，其机制可能与以下因素有关：两者联合能够更强烈地抑制pAKT和ERK活性；拉帕替尼能够增强曲妥珠单抗的ADCC作用；拉帕替尼能够增强胃癌细胞HER-2的表达。帕妥珠单抗另一种靶向HER-2细胞外区域的人源化单克隆抗体，主要与HER-2胞外亚区域Ⅰ结合。帕妥珠单抗与曲妥珠单抗具有协同作用，体内试验显示两者联合能够更强烈地抑制HER-2信号转导，目前评价一线曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗及顺铂/ 5-FU的JACOBⅢ期临床研究正在进行中。

1.2 靶向HER-1（EGFR）

EGFR常高表达于胃肠道肿瘤，并与肿瘤更具侵袭性及预后相关，提示EGFR可能是胃癌的有效治疗靶点。

1.2.1 EGFR单克隆抗体一项Ⅱ期临床研究探讨西妥昔单抗联合伊立替康、亚叶酸钙和5-FU治疗38例初治进展期胃癌及GEJ腺癌患者，结果发现客观缓解率达44%，中位至疾病进展时间（time to progres⁃sion，TTP）达8个月，与在大肠癌中的研究结果相似，EGFR表达水平与疗效并不相关［6］。但随后的两项Ⅲ期临床研究均未证明抗EGFR单克隆抗体可使患者获益。EXPAND研究为对比单纯化疗（顺铂、卡培他滨）及化疗联合西妥昔单抗的Ⅰ期临床研究，结果显示化疗组、化疗联合西妥昔单抗组的中位PFS分别为5.6个月和4.4个月（P=0.315）；中位OS分别为10.7个月和9.4个月（P=0.954 7）［7］。panitumumab为全人源化EGFR单克隆抗体，REAL-3的Ⅰ期临床研究比较了单纯EOX方案（表阿霉素、奥沙利铂及卡培他滨）及联合panitumumab一线治疗553例进展期胃癌、GEJ及食管腺癌的疗效，结果发现联合组中位PFS及OS均劣于化疗组（中位PFS，6个月vs.7.4个月，P=0.068；中位OS，8.8个月vs.11.3个月，P=0.013）［8］。因此，EGFR单克隆抗体在胃癌靶向治疗中的前景黯淡。

1.2.2 EGFR TKIs一项临床研究显示厄洛替尼在胃癌中未见获得客观缓解，但GEJ腺癌患者客观缓解率达9%［9］；在另一项临床研究中，70例既往接受化疗的进展期患者接受吉非替尼治疗，并未带来临床获益［10］，此外，吉非替尼联合顺铂、5-FU及放射治疗作为新辅助治疗亦未增加病理学完全缓解率，但在GEJ腺癌患者中观察到3年OS优于以往对照（42%vs. 28%）［11］。EGFR TKI的治疗疗效差异原因尚不清楚，可能与远端胃癌和EGJ腺癌的发病机制不同有关，如GEJ腺癌的发病主要与Barrett食管有关，而远端胃癌的发病主要与HP感染有关。

2 抗血管生成

2.1 VEGF单克隆抗体

数项Ⅱ期临床研究证实了贝伐珠单抗联合化疗一线治疗胃癌及GEJ腺癌的疗效［12-13］，在此基础上，开展了AVAGASTⅢ期临床研究。AVAGAST评价了贝伐珠单抗或安慰剂联合卡培他滨/顺铂一线治疗进展期胃癌和GEJ腺癌的疗效，共入组774例初治进展期或转移性胃癌及GEJ腺癌患者，49%患者来自亚太地区，其余患者来自欧洲（主要为东欧）和美洲（主要为拉丁美洲），贝伐珠单抗联合化疗组患者中位OS为12.1个月，虽高于安慰剂联合化疗组的10.1个月，但差异无统计学意义（P=0.100 2）；但中位PFS（6.7个月vs.5.3个月，P=0.003 7）和ORR率（46%vs.37.4%，P=0.003 7）在贝伐珠单抗联合化疗组患者明显更高；亚组分析显示疗效具有地域性区别，北美和拉丁美洲患者中位OS更佳（HR=0.63），而亚洲患者似乎并无获益（HR=0.97）［14］；生物标记物分析显示血浆高VEGFA水平及肿瘤组织低neuropilin-1表达与Beva⁃cizumab疗效有关［15］。目前一项评价Bevacizumab在胃癌围手术期治疗价值的Ⅱ/Ⅲ期（MRC-ST03/MAG⁃IC B）研究正在进行中。

2.2 VEGFR单克隆抗体

ramucirumab为靶向VEGFR2单克隆抗体，RE⁃GARDⅢ期临床研究为第一项证实ramucirumab治疗胃癌带来生存获益的临床研究，355例一线化疗后进展的胃癌/GEJ腺癌患者按2∶1比例随机接受ramuci⁃rumab或安慰剂治疗，ramucirumab组患者中位OS为5.2个月，明显长于安慰剂组的3.8个月（HR=0.776，P=0.047），ramucirumab组中位PFS为2.1个月，亦长于安慰剂组的1.3个月（HR=0.48，P=0.001）；患者对ramu⁃cirumab耐受性良好，两组患者不良反应相似，仅ramucirumab组高血压发生率更高（16%vs.8%）［16］。随后的RAINBOWⅢ期临床研究评价了ramucirumab联合紫杉醇二线治疗转移性胃癌及GEJ腺癌的价值，共纳入665例一线经铂类及5-FU治疗失败后胃癌患者，患者分别接受紫杉醇联合ramucirumab治疗及紫杉醇单药化疗，研究结果显示紫杉醇联合ramucirum⁃ab组患者中位OS明显优于紫杉醇组（9.6个月vs.7.4个月，P=0.017），中位PFS也以联合组明显为优（4.4个月vs.2.9个月，P＜0.000 1），此外客观缓解率也更高（28%vs.16%，P=0.000 1），联合组发生率更高的Ⅲ及Ⅳ度不良反应为高血压和中性粒细胞减少［17］。基于这两项临床研究，FDA批准ramucirumab单药或与紫杉醇联合治疗一线含铂/5-FU治疗失败后的进展期胃癌及EGJ腺癌。

2.3 VEGFR TKIs

2.3.1 阿帕替尼（YN968D1）为恒瑞医药公司开发的小分子TKI，可抑制VEGFR2、RET、c-kit、c-src酪氨酸激酶，我国一项Ⅱ期临床研究探讨了阿帕替尼三线及三线以后治疗进展期胃癌疗效，共入组141例患者，患者分别接受了安慰剂、阿帕替尼850 mg，1次/天及阿帕替尼425 mg，2次/天治疗，结果显示三组患者中位PFS分别为1.4、3.4及3.4个月，中位OS分别为2.5、4.8及4.3个月，主要的不良反应为高血压及手足综合征［18］。随后复旦大学肿瘤医院牵头进行了多中心Ⅰ期临床研究，二线或二线以上治疗进展的、ECOG评分为0或1分的晚期胃癌患者分别接受安慰剂及阿帕替尼825 mg，1次/天治疗，共入组273例，其中阿帕替尼组176例，安慰剂组91例，研究结果发现阿帕替尼组中位OS明显延长（6.5个月vs.4.7个月，P=0.014 9）。对于符合方案的患者（PPS人群），患者的OS从5.0个月延长至7.6个月（P=0.002 7）。OS亚组分析表明，几乎所有亚组人群都能从阿帕替尼治疗中获益。阿帕替尼组的中位无进展生存期（PFS）也明显延长（2.6个月vs.1.8个月，P＜0.000 1）［19］；主要的Ⅲ～Ⅳ度不良反应为高血压、手足综合征、蛋白尿、乏力等。

2.3.2 舒尼替尼舒尼替尼为多靶点TKI，可靶向VEGFR、PDGFR、c-kit、RET及FLT3，数项研究评价了舒尼替尼单药的疗效，如一项Ⅱ期临床研究探讨了舒尼替尼单药二线治疗78例进展期胃癌及GEJ腺癌，结果发现2例患者达PR，25例患者为SD，中位PFS和OS分别为2.3个月和6.8个月［20］。此外尚有舒尼替尼和化疗联合的报道，在一项评价多西他赛单药或联合舒尼替尼二线治疗进展期胃癌的Ⅱ期临床研究中，共入组107例患者，虽然两组患者PFS无显著差别，但舒尼替尼组缓解率达41.4%，明显高于多西他赛单药组的14.3%［21］。

2.3.3 索拉非尼索拉非尼为Raf酪氨酸激酶强力抑制剂，还能抑制VEGFR2、VEGFR3和PDGFR-β受体酪氨酸激酶。索拉非尼能抑制胃癌移植瘤的生长和血管生成，一项临床研究联合索拉非尼及顺铂、多西他赛二线治疗44例进展期胃癌，中位PFS达5.8个月，中位OS达13.6个月［22］，但其他多项临床研究并未获得类似结果。

2.3.4 pazopanibpazopanib可通过多种途径抑制血管生成，如VEGFR、PDGFR、c-kit已被批准用于转移性肾细胞癌和软组织肉瘤的治疗。有两项pazopanib治疗胃癌的临床研究，其中一项为PaFLOⅡ期临床研究，比较奥沙利铂、亚叶酸钙、5-FU±pazopanib一线治疗进展期胃癌，共入组87例患者，pazopanib组和安慰剂组的中位PFS分别为5.1个月和3.9个月，中位OS分别为10.1个月和7.9个月［23］。另一项Ⅱ期临床研究探讨奥沙利铂、卡培他滨联合pazopanib一线治疗进展期胃癌的价值，共入组66例患者，1例患者达完全缓解，37例患者达部分缓解，中位PFS和中位OS分别为6.5个月和10.5个月。

3 靶向c-Met

c-Met为一种原癌基因，其编码产物肝细胞生长因子受体（HGFR）为一种酪氨酸激酶跨膜蛋白，c-Met可通过多种分子信号途径促进肿瘤增殖、血管生成及转移。多种肿瘤包括胃癌及GEJ均过度表达c-Met或存在c-Met活化突变，并与预后差有关。一项Ⅱ期临床研究探讨了小分子抑制剂GSK1363089（靶向c-Met及VEGFR2）单药治疗转移性胃癌的疗效，结果显示虽然耐受性良好，但仅具轻微的抗肿瘤作用。一项Ⅱ期临床研究显示HGF（c-Met配体）单克隆抗体rilotumumab对免疫组织化学c-Met阳性的亚组患者疗效更佳，因此启动了RILOMET-1Ⅲ期临床研究，该研究比较ECX方案联合rilotumumab或安慰剂一线治疗c-Met阳性进展期胃癌及GEJ腺癌的疗效，共入组609例患者，rilotumumab组及安慰剂组的ORR分别为30%和39.2%（P=0.027），中位PFS均为5.7个月，rilotumumab组的中位OS低于安慰剂组（9.6个月vs. 11.5个月，P=0.016），因此这个研究提前终止［23］。另一项探讨人源化抗c-Met单克隆抗体onartuzumab联合FOLFOX6一线治疗c-Met阳性、HER-2阴性的胃癌及GEJ腺癌的METGastricⅢ期临床研究也在2015年ASCO会议上报告了研究结果，共入组562例患者，onartuzumab组ORR、中位PFS及中位OS均无获益［24］。

4 PI3K信号通路抑制剂

PI3K酶与细胞膜肌醇脂类磷酸化有关，PI3K/ Akt/mTOR信号通路调节异常可导致PTEN功能异常，约11%胃癌患者PTEN蛋白异常表达，并与肿瘤分化较差、分期更晚和化疗抵抗有关，依维莫司为口服mTOR抑制剂，一项Ⅱ期临床研究评价了依维莫司治疗53例复治的进展期胃癌患者，患者耐受性良好，疾病控制率为56%，中位PFS为2.7个月，中位随访9.6个月，患者中位OS为10.1个月。在此基础上，GRANITE-1研究探讨了依维莫司对比安慰剂二线或三线治疗进展期胃癌的疗效，共入组666例患者，虽然依维莫司组中位PFS明显延长（1.7个月vs.1.4个月，P＜0.000 1），但依维莫司组中位OS为5.39个月，安慰剂组OS为4.34个月，依维莫司并未带来生存获益（P=0.124 4）［25］。

5 PARP抑制剂

PARP的主要功能为修复DNA单链断裂，从而避免下次复制中形成双链断裂，导致细胞死亡。PARP抑制剂可抑制单链断裂修复，从而最终促进肿瘤细胞死亡。PARP抑制剂最初用于卵巢癌和BRCA1和BRCA2突变的乳腺癌患者。一项Ⅱ期临床研究评价了PARP抑制剂奥拉帕尼二线治疗转移性胃癌的疗效，患者接受紫杉醇单药或联合奥拉帕尼的治疗，虽然两组PFS相当，但奥拉帕尼组OS明显更长（13.1个月vs.8.3个月，P=0.01）。由于临床前资料显示低表达ATM蛋白胃癌细胞对奥拉帕尼敏感性更高，该研究进行了亚组分析，发现ATM低表达患者具有更长的OS［26］。基于这些研究，一项Ⅲ期临床研究正在进行中，结果将有助于明确奥拉帕尼联合紫杉醇二线治疗进展期胃癌的价值。

6 免疫治疗

利用免疫检测点的抑制性信号通路抑制T细胞活性为肿瘤细胞逃避宿主免疫识别、杀伤的重要机制。因此，通过免疫调节性抗体靶向免疫细胞表面的功能抗原，阻断免疫抑制性信号，增强免疫细胞活性代表了肿瘤治疗的一个新的方向。ipilimumab可靶向T细胞表面细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（CT⁃LA-4），增加活化T细胞数目，在黑色素瘤中取得了成功，部分临床研究探讨了其在胃癌中的价值。一项Ⅱ期临床研究探讨了CTLA-4抗体tremelimumab二线治疗18例进展期胃癌及GEJ腺癌患者，客观缓解率很低，但有1例患者获得持久的部分缓解［27］；近来还启动了评价ipilimumab在进展期胃癌及GEJ腺癌接受含铂方案化疗后维持治疗的价值的Ⅱ期临床研究。PD-1/PD-L1、PD-L2通路为近来得到极大关注的肿瘤免疫检测点，PD-1可与PD-L1和PD-L2结合，抑制肿瘤微环境中肿瘤特异性T细胞功能，抑制免疫监视功能，促进肿瘤细胞生长。PD-1和PD-L1表达与胃癌疾病分期和预后较差有关。有研究评价PD-1单克隆抗体pembrolizumab治疗进展期胃癌的疗效和安全性，结果显示客观缓解率为33%，中位缓解持续时间为24周，PD-1表达与客观缓解率相关，6个月PFS率为24%，6个月OS率为69%［28］。目前在进展期胃癌中有多个靶向PD-1/PD-L1临床研究正在进行中，结果值得期待。

7 总结与展望

虽然ToGA研究使HER-2靶向治疗在胃癌中取得了很大的成功，但胃癌的分子靶向治疗刚刚起步，很多领域尚待探讨，如曲妥珠单抗在可手术胃癌患者辅助治疗、围手术期化疗、进展期胃癌维持治疗中的价值、如何优化化疗和靶向药物组合等；最近癌症基因图谱研究（The Cancer Genome Atlas，TCGA）提出了新的胃癌分子学分型，对胃癌和GEJ腺癌异质性的分子机制有了更进一步的深入理解，并为识别胃癌发生、发展的驱动基因，指导个体化治疗，开发新的分子靶向治疗药物提供了方向［29］。

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（2015-08-17收稿）

（2015-10-06修回）

（编辑：周晓颖）

Advances in molecular-targeted therapies for gastric cancer and gastroesophageal junction adenocarcinoma

Junhe LI,Jianping XIONG

Correspondence to：Jianping XIONG;E-mail:jpxiong@medmail.com.cn

Department of Medical Oncology,The FirstAffiliated Hospital of Nanchang University,Nanchang 330006,China

This work was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81441083).

The prognosis of advanced gastric cancer and gastroesophageal junction(GEJ)adenocarcinoma is poor.Although chemotherapy prolongs patient survival and improves quality of life to a greater extent best supportive care compared to,the median oversurvival of patients with advanced gastric cancer is limited to approximately 7-10 months.With remarkable progress in the understanding of molecular mechanisms,molecular-targeted agents have been developed and evaluated in international randomized phaseⅢclinical trials.These agents may change the treatment mode of this disease.A ToGA study initially demonstrated that the trastuzumab,the monoclonal antibody of HER-2,as a molecular-targeted agent,in combination with chemotherapy,can prolong the overall survival of patients to 13.8 months.Several agents targeting angiogenesis,c-Met,PARP,and immunotherapy are currently subjected to clinical trials.This review summarizes the current status of molecular-targeted therapies for gastric cancer and GEJ adenocarcinoma.

gastric cancer,gastroesophageal junction adenocarcinoma,targets,targeted therapy

10.3969/j.issn.1000-8179.2015.23.892