维拉帕米治疗丛集性头痛机制研究进展

彭中兴，王耀晨，赵艳丽，李公豪，尹德录，汤成春，赵云峰

(1.南京医科大学 康达学院，江苏 连云港 222000； 2.连云港市第一人民医院 心内科，江苏 连云港 222000；3.东南大学附属中大医院 心内科，江苏 南京 210009)

丛集性头痛(cluster headache，CH)是一种原发性头痛，患病率为0.1%，男性居多，疼痛剧烈，具有周期性发作的特点，特别是在入睡前，常位于单侧眼眶、额颞部及球后，过去被归为偏头痛、Horton头痛、睫状神经痛、岩神经痛、组胺性头痛、蝶腭神经痛[1]。CH分为阵发性(episodic cluster headache，eCH)和慢性(chronic cluster headache，cCH)两种[2]，85%为eCH，15%为cCH，eCH具有节律性的特点，发作时有症状，间歇期没有任何症状，导致临床试验设计存在一定困难，cCH没有缓解期或者缓解期非常短。由于三叉神经的分布与疼痛有关[3]，CH的发生可能与偏头痛有相似之处，但CH发作时疼痛一侧同时出现自主神经相关的体征，包括眼球结膜充血、鼻塞、流涕、流泪、上睑下垂、前额及面部出汗、瞳孔缩小等不完全性Horner征，一般与头痛同时出现、消失，因此CH与偏头痛势必存在不同。维拉帕米是一种钙通道拮抗剂，可用于治疗高血压、心律失常，但其作用不仅限于心血管系统疾病，1980伊始用于偏头痛治疗，可能与其预防血管痉挛有关，然而目前的研究表明血管痉挛不是CH发作的原因，因此在本文中作者对维拉帕米预防CH的机制进行综述。

1 维拉帕米的药代动力学

维拉帕米是外消旋体，具有等量的R-维拉帕米和S-维拉帕米[4]。维拉帕米具有亲脂性，易从肠道吸收，首过效应明显，生物利用度仅为10%～30%。多次服用控释维拉帕米后，S-维拉帕米的口服生物利用度为27%，R-维拉帕米的口服生物利用度为55%[5]。R-维拉帕米的分布体积[6]为300 L，S-维拉帕米的分布体积为500 L，通过肝脏CYP3A4酶代谢，两种对映体的半衰期为6～7 h[7]。维拉帕米的代谢具有立体选择性，口服后R-维拉帕米的血浆浓度是S-维拉帕米的5倍。维拉帕米被代谢为活性代谢物诺维拉帕米，其对房室传导的抑制作用是维拉帕米的20%。维拉帕米的药代动力学个体间差异很大，服用240 mg控释片后的Cmax为30～278 ng·ml-1。多次服用240 mg维拉帕米后，从摄入到24 h的曲线下面积(area under concentration-time curve，AUC)差异也很大,R-维拉帕米的平均AUC(h×ng·ml-1)为3 635±1 733，而S-维拉帕米的平均AUC为853±386。这种高变异性也可能是CH所需的剂量变化范围大的原因。维拉帕米具有亲脂性，很容易穿过血脑屏障。维拉帕米是P-糖蛋白(P-gp)的底物，P-pg可将维拉帕米从脑中转运出去从而限制其进入脑。P-gp对脑中维拉帕米摄取的影响变异性较小,用11C标记维拉帕米，AUC脑脊液/AUC血液为0.42。

由于维拉帕米的代谢存在饱和现象，高剂量的维拉帕米会导致非线性的药代动力学效应。但是在CH患者中使用大剂量的维拉帕米，大脑中的P-gp外排功能不会饱和，因此维拉帕米即使使用到最大4 g也不会引起中枢神经系统症状。其毒性作用是引起严重心动过缓和低血压。所有钙通道拮抗剂均通过细胞色素P-450 CYP3A氧化途径在肝脏中被代谢为活性较低的代谢物，维拉帕米的代谢主要依赖于CYP3A5，但是CYP3A5基因型与维拉帕米的降压作用之间没有关联。

2 CH的病理生理学

关于CH的病理生理学目前了解的很少，可能涉及中枢和外周神经系统。大脑脉管和脑膜的神经主要是来源于三叉神经节及少量颈上背根的无髓神经纤维[8]。伤害性刺激可以激活三叉神经尾核(trigeminal nucleus caudalis，TNC)的神经元，将感觉信号依次传送至脑干、丘脑、下丘脑和皮质区域，导致额叶皮质、岛叶及扣带等皮质区域激活，在疼痛的调节中起作用。三叉神经自主反射解释了CH的自主神经症状，TNC将伤害感受信号上传至脑干及中脑导水管周围灰质和下丘脑，并下传食欲调节信号。三叉神经纤维不仅可以与三叉神经颈复合体(trigeminal cervical complex，TCC)相互作用，而且可以与上唾液核相互作用导致副交感神经活化。TNC作用于上泌涎核，经蝶颚神经节介导三叉神经自主反射，导致血管扩张，刺激三叉神经，经蝶颚神经节导致自主神经症状。另一方面，CH发作时观察到的Horner征表明外围神经系统可能也参与其中。神经源性炎症导致的血管舒张和颈内动脉血管周围水肿确实可能影响功能血管周围交感神经丛的功能，导致同侧瞳孔缩小和上睑下垂。自主神经失调可能与下丘脑功能失调有关[9]。目前仍不知道是什么引起三叉神经血管系统或三叉神经副交感神经的反射性激活[10]。

3 维拉帕米治疗CH可能机制

尽管维拉帕米被公认为是CH的首选药物，目前只有5项关于维拉帕米对CH的预防作用的临床试验(其中两项是随机对照试验)。最新的一项开放标签试验显示，有94%(49/52)eCH患者和55%(10/18)cCH患者服用维拉帕米200～960 mg后头痛消失[11]。唯一的双盲随机安慰剂对照研究纳入了30例eCH患者，给予维拉帕米360 mg与安慰剂1∶1进行分配，显示每天的头痛频率显著减少，分别为(0.66±0.88)次和(1.65±1.01)次(P<0.001)，同时每日镇痛药使用量分别为(0.5±0.87)次与(1.2±1.03)次(P<0.004)。几项临床试验均证实了维拉帕米在CH中的作用。

3.1 维拉帕米影响炎症神经肽的释放

维拉帕米可影响降钙素基因相关肽(calcitonin generelatedpeptide，CGRP)的释放。CGRP是一个属于肽家族的神经肽，是目前已知与偏头痛最相关的一个靶点[12]，CGRP在三叉神经节的神经纤维及其支配的血管系统和中枢神经系统中广泛存在[13]。CGRP可引起颅内血管舒张并参与疼痛的传导，可导致硬脑膜产生无菌的神经炎，表现为血管扩张、水肿、蛋白排出，炎症导致疼痛信号通过三叉神经节-TCC-丘脑-大脑皮层传导，CGRP是三叉神经血管系统激活的标志，在偏头痛中的作用已被多项试验和临床研究证实。静脉输注重组人CGRP可以诱发偏头痛，给予曲坦类药物治疗偏头痛时CGRP浓度下降，随机、双盲、安慰剂对照试验证明小分子CGRP受体拮抗剂可有效缓解急性偏头痛[14]。有研究[15]表明CGRP释放可激活三叉神经，活化上唾液核的蝶腭神经节副交感神经，乙酰胆碱和血管活性肠肽(vasoactine intrestinal peptide，VIP)的释放导致出现如流泪、结膜充血、鼻塞和鼻涕等一系列症状。

维拉帕米在突触前阻断钙通道可阻止CGRP释放，抑制CGRP的作用[16]。Dodick等[17]对CGRP的完全人源化单克隆抗体LY2951742在偏头痛的治疗及预防上的效果进行了观察，这是一项涉及35家中心的随机、双盲、安慰剂对照试验，纳入了18～65岁的218例偏头痛患者，每2周皮下注射1次LY2951742(150 mg)或安慰剂，持续12周，观察每28 d偏头痛次数。结果LY2951742组的与基线相比偏头痛天数为-4.2±3.1，减少了62.5%，而安慰剂组为-3.0±3.0，减少了42.3%(最小二乘均方差-1.2，90%置信区间-1.9～-0.6，P=0.003 0)。LY2951742组70%的患者偏头痛程度下降50%，49%的患者下降超过75%，32%的患者偏头痛完全消失，表明LY2951742可能对偏头痛的预防有益，并支持CGRP在偏头痛发病中的作用。尽管小分子CGRP受体拮抗剂与三叉神经节结合，但是CGRP单克隆抗体的具体作用位点和作用机制尚不清楚，可能是通过阻断CGRP诱导的神经源性血管扩张或抑制中枢三叉神经伤害性感受途径[18]。通常单克隆抗体不易渗透过血脑屏障，因此不排除其对外周神经也有作用。也有可能偏头痛发作期间血脑屏障有破坏，渗透性增加，导致小分子拮抗剂在脑中能达到足够浓度[19]。

3.2 维拉帕米影响下丘脑的功能

研究表明下丘脑参与CH的病理生理过程，下丘脑的功能紊乱引起神经分泌系统节律紊乱，维拉帕米可能通过调节昼夜节律发挥作用，CH的发生与某些激素(肾上腺皮质激素、睾酮及生长激素)的昼夜节律分泌异常有关[20]，这解释了CH的节律性发作的特点。

3.3 维拉帕米可以阻断低电压T-型及高电压(l-，N-，P-，Q-，R-型)钙通道

维拉帕米是通过与电压门控钙通道复合物的alpha1亚基结合影响电压门控钙通道，发生去极化时通道打开引起钙流入，引发酶活性和基因表达。根据alpha1亚基的不同，钙通道分为Cav1、Cav2、Cav3型。l-型钙通道属于Cav1型，在心脏、平滑肌、内分泌细胞上均有表达，是心血管疾病的主要靶标，N-，P-，Q-，R-型钙通道属于Cav2型，T-型钙通道属于Cav3型。维拉帕米不是选择性l-型钙通道的阻滞剂，还可作用于T-，N-，P-，Q-型钙通道以及钾通道，与钠通道也有相互作用。维拉帕米可通过阻滞钾通道在心血管疾病中发挥作用[21]，而电压依赖型钾通道在哺乳动物中枢神经系统中也有广泛分布，因此维拉帕米也可能作用于中枢神经系统中的钾通道从而对CH发挥治疗作用。

3.4 维拉帕米可影响一氧化氮(NO)等炎症因子水平

NO作为一种神经递质被证明与CH的病理生理有关[22]，NO是一个血管扩张剂，在中枢和外周伤害感受调节中起作用[23]，可能与钙依赖性NO合酶(nitric oxidesynthase，NOS)同工型的激活有关。NO在脊髓三叉神经中起调节作用，因为NOS抑制可减少脑膜输入神经元的活动。

有趣的是，CGRP和NOS在许多三叉神经节神经元中共同存在。全身性硝酸甘油激活在伤害感受尤其是对头痛的传播有重要作用的特定脑区关键的神经元，例如TNC，并引起疼痛相关的脑神经递质变化。给予硝酸甘油立即引发CH的发作，因此硝酸甘油可以用来诱发头痛实验模型[24]。NO氧化物也可以作为细胞色素氧化酶的抑制剂而增加细胞需氧量。神经元NOS(nNOS)是在中枢神经系统中表达的同工型，下丘脑包含大量的含有nNOS的神经元。鉴于CH发作时机体激素的变化，下丘脑视交叉上核的活动与CH的发生密切相关。下丘脑可能异常产生NO，l-精氨酸-NO途径的亢进在CH的两个阶段都会发生，但后来研究[25]未能证实这一点。最近的一项研究[26]表明，CH发作期间患者脑脊液(CSF)中NO氧化的稳定产物(亚硝酸盐和硝酸盐)水平要比缓解期的住院患者和对照组高。CH患者在缓解期脑脊液中亚硝酸盐和硝酸盐水平高于对照组。这些关于NO作用的明显差异可能是由于方法学上的差异。另一方面，NO水平与炎症相关疾病的活动有关[27]，亚硝酸水平增加可能是CH中炎症反应增强的一种表现。CH过程中可能在三叉神经血管系统被激活之前存在一个阈值，超过这个阈值就会发生CH，高水平的NO会增加CH的发生。地塞米松可抑制小鼠nNOS活性，类固醇对CH的作用可能在于减少NO的产生，从而减少三叉神经系统的炎症。

3.5 其他

P物质(substance P，SP)是一种在CH以及其他原发性头痛中发挥关键作用的致痛物质[10]。SP释放会激活三叉神经血管系统诱导神经源性炎症、血管和脑膜致敏、血管扩张。维拉帕米通过作用于毒蕈碱、5-羟色胺能和多巴胺能受体调节中枢神经的活动，抑制突触前肾上腺素能受体，从而增加去甲肾上腺素的释放，进而作用于下丘脑。

4 小 结

CH发生率低但疼痛程度剧烈，患者可丧失劳动能力，但是其发病机制并不十分明确，这是CH治疗没有进展的一大原因。维拉帕米是目前CH最有效的预防性药物，在很多指南中是一线推荐药物[28]，虽然没有大规模的随机临床试验，维拉帕米治疗CH仍属于超说明书用药，但其治疗效果得到了全世界头痛专家的认可，在瑞典的生物库中大约34%的CH患者在治疗期间使用维拉帕米预防[29]。维拉帕米主要通过影响炎症神经肽的释放、影响下丘脑的功能、阻断钙通道及影响NO等炎症因子水平而预防CH的发生。CH的发生可能与基因型有关，遗传研究表明一级亲属出现CH的可能性要高5～18倍，二级亲属的可能性高1～3倍。ANO3是11号染色体上的一个大基因，在人体组织特别是在神经组织中大量表达，Ran等[30]研究发现，ANO3基因上的rs1531394变异可能增加患CH的风险。除此之外，预防CH还要从生活方式上进行干预，如作息时间规律、忌烟酒、避免耀眼的光线等。目前仍需要进一步的研究来揭示维拉帕米用于CH的机制。