血清胱抑素C作为肾功能指标预测万古霉素谷浓度效能评估*

廖乙媚，刘滔滔，程道海，陆华

(1.广西医科大学第一附属医院药学部，南宁 530021；2.广西医科大学研究生学院，南宁 530021)

血清胱抑素C作为肾功能指标预测万古霉素谷浓度效能评估*

廖乙媚1，2，刘滔滔1，程道海1，陆华1

(1.广西医科大学第一附属医院药学部，南宁 530021；2.广西医科大学研究生学院，南宁 530021)

目的 探讨应用血清胱抑素C(Cys C)作为肾功能指标预测万古霉素血药谷浓度的临床效用。方法 收集81例接受万古霉素治疗的住院患者万古霉素血药谷浓度(Cmea)、血清肌酐(Scr)浓度、Cys C浓度，根据Scr或Cys C浓度结合Bayesian反馈法通过NONMEM软件预测万古霉素血药谷浓度(Cpre)，比较预测Cpre与实测Cmea的相关性和差别。结果 患者基于Scr或Cys C预测的Cpre与实测Cmea间均存在相关性(r=0.678，P<0.01；r=0.727，P<0.01)；基于Scr的平均预测误差(ME)、平均绝对误差(MAE)、均方根误差(RMSE)分别为-5.79，6.86，9.86 μg·mL-1，基于Cys C的ME、MAE、RMSE则分别为-0.82，5.42，7.74 μg·mL-1。结论 Cys C 是一项良好的肾功能指标，可用于预测万古霉素血药浓度，指导临床用药。

胱抑素C；血肌酐；万古霉素；Bayesian反馈法

万古霉素为糖肽类抗生素，广泛用于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus，MRSA)等革兰阳性菌的感染。万古霉素主要通过肾脏消除，且肾功能是决定其给药方案的一个重要影响因素。目前临床常用血清肌酐(serum creatinine，Scr)作为判定肾功能的标志物。虽然Scr易受年龄、性别、饮食等影响，并不能准确地预测万古霉素谷浓度，特别是对老年人、营养不良者、卧床或肥胖患者[1-2]。但由于Scr可作为肾功能标志物评估肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)[3]。有研究表明，血清胱抑素C(Cystatin C，Cys C)是一项优于尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)和Scr的用于监测万古霉素所致早期肾损害的良好指标[4]。但Cys C作为肾功能指标预测万古霉素血药谷浓度效能高低的评价笔者未见报道。笔者在本研究分别应用Scr与Cys C结合Bayesian反馈法预测万古霉素血药谷浓度与实测万古霉素血药谷浓度的相关性分析，评估基于Cys C预测万古霉素谷浓度的效能，以期为临床万古霉素治疗药物监测(therapeutic drug monitoring，TDM)和个体化给药方案的制定提供依据。

1 资料与方法

1.1 病例选择 纳入标准：2013年1月—2014年3月广西医科大学第一附属医院接受万古霉素治疗并进行血药浓度监测的患者，年龄≥18岁。排除标准：血液透析、弥散性血管内凝血或多器官功能衰竭患者。共纳入患者81例，男55例，女26例；年龄18～85岁，平均(48.8±15.62)岁，体质量38～90 kg，平均(58.2±9.6)kg。

1.2 给药方案及血样采集 万古霉素(Eli Lilly Japan K.K，Seishin Laboratories，注册证号：H20080356；浙江医药股份有限公司新昌制药厂，批准文号：国药准字H20033366，规格：每瓶500 mg)，静脉给药剂量为每次500～1 000 mg，给药间隔为6～24 h，给药时间>1 h，根据患者静脉给药的频次和给药时间，于不同时间点采集多个稳态谷浓度血标本。在第4次给药后下一次给药前0.5 h采集静脉血，此时可认为血药浓度趋于稳态。

1.3 实验室分析方法 万古霉素血药浓度测定采用均相酶放大免疫法，药物浓度分析系统为西门子Viva-E，检测试剂盒为Emit 2000 Vancomycin Assay。Cys C浓度测定采用免疫比浊法，Scr浓度测定采用氧化酶法，仪器均为Hitachi 7600全自动生化分析仪。基于Cys C的GFR通过Hoek方程计算，同时根据Dubois-Dubois方程计算相应的体表面积(BSA)[5]。

BSA=0.007 184×H0.725×W0.425

GFR：肾小球滤过率(mL·min-1)；Ccys：血清胱抑素C浓度(mg·L-1)；BSA：体表面积(m2)；H：身高(cm)；W：体质量(kg)

基于Scr的GFR使用 Cockcoft-Gault 方程[6]计算的内生肌酐清除率(CLcr)表示，具体计算如下：

CLcr女=0.85×CLcr男

Age：年龄；W：体质量(kg)；Scr：血清肌酐(mg·dL-1)；CLcr：内生肌酐清除率(mL·min-1)。

1.4 万古霉素谷浓度的预测 根据Bayesion反馈法结合笔者前期研究所建立的中国成人群体药动学模型[7]：

CL(L·h-1)=0.065 4×CLcr(CLcr<80 mL·min-1)

CL(L·h-1)=4.90(CLcr≥80 mL·min-1)，V(L)=47.76

运用NONMEM软件(Version7.3，Globomax Corp.，USA)预测万古霉素谷浓度。

2 结果

81例患者BSA平均为(1.62±0.14)m2，Scr浓度为(0.81±0.48)mg·dL-1，CysC浓度为(1.40±0.64)mg·L-1，GFR值为(59.05±23.10)mL·min-1，CLcr值为(106.29±49.19)mL·min-1，万古霉素血药谷浓度为(15.52±10.66)μg·mL-1。相关性分析结果见图1，Scr：Y=0.357X+4.190(r=0.678，P<0.01)，Cys C：Y=0.694X+3.922(r=727，P<0.01)。患者基于Scr或Cys C预测的Cpre与实测Cmea之间均具有相关性。两组间误差ME、MAE及RMSE见表1。基于Cys C的预测浓度与实测浓度间的误差均比Scr组小。

图1 基于血清肌酐和胱抑素C预测值与实测值散点图

A.serum creatinine；B.cystatin C

Fig.1 Scatterplot of Predictions and Observations in relation to serum creatinine and cystatin C

表1 基于血清肌酐或胱抑素C的万古霉素血药谷浓度的预测效能

3 讨论

本实验分别考察Scr、Cys C在预测万古霉素谷浓度上的临床效用，结果表明Scr或Cys C预测万古霉素浓度与实测万古霉素浓度均呈中度相关。基于Cys C的ME的95%可信区间(CI)包含0，但基于Scr的ME的95%可信区间并不包含0，说明基于Cys C预测的Cpre与实测Cmea之间差异无统计学意义，而基于Scr预测的Cpre与实测Cmea之间差异有统计学意义，且根据Cys C的预测准确度和精密度均比Scr高，可认为基于Cys C的万古霉素谷浓度预测值较Scr的预测值更能真实反映万古霉素谷浓度。

国内外已有学者应用Cys C作为肾功能标志物建立群体药动学模型或用Cys C 推算万古霉素的安全有效剂量[2，9]。本研究结果显示基于Cys C预测万古霉素谷浓度与实测万古霉素谷浓度的相关性较Scr高。TANAKA等[10]研究结果表明Cys C作为肾功能指标在估算万古霉素剂量方面的准确度要比Scr高，尤其是在老年人群体中。

本研究不足之处在于收集病例仅16例年龄>65岁，因此在本研究中并未进行年龄分层的比较分析。本实验所采用的群体药动学模型，其建立模型时万古霉素血药浓度测定方法为荧光偏振免疫分析法(fluorescence polarization immunoassay，FPIA)，而本研究中万古霉素血药浓度的测定则采用均相酶放大免疫法(enzyme-multiplied immunoassay technique，EMIT)。有学者对EMIT法和FPIA法进行对比研究，认为测定方法结果的准确度并无差异，且存在一定的相关性[11]，可认为测定浓度方法的差异不会改变本研究结论。

总之，相较于Scr，Cys C在预测万古霉素血药谷浓度上的临床效用更高，是一项良好的肾功能标记物，可用于预测万古霉素血药浓度，进行万古霉素TDM和个体化给药方案的制定。

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DOI 10.3870/yydb.2015.06.007

Estimation of Cystatin C as a Marker of Renal Function to Predict Serum Trough Concentrations of Vancomycin

LIAO Yimei1，2，LIU Taotao1，CHENG Daohai1，LU Hua1

(1.DepartmentofPharmacy，theFirstAffiliatedHospitalofGuangxiMedicalUniversity，Nanning530021，China；2.GraduateSchoolofPharmacy，GuangxiMedicalUniversity，Nanning530021，China)

Objective To investigate the clinical efficiency of serum cystatin C as a marker of renal function to predict serum trough concentrations of vancomycin. Methods Data on trough concentrations of vancomycin(Cmea)，serum creatinine(Scr)concentrations，cystatin C(Cys C)concentrations were collected from 81 hospitalized patients who

vancomycin therapy.Predicted vancomycin trough concentrations(Cpre)were calculated based on Scr or Cys C concentrations associating with Bayesian forecasting method through NONMEM software.Finally，the correlations and distinctions betweenCpreandCmeawere comparatively analyzed. Results There were both correlation betweenCpreandCmeain relation to Scr or Cys C(r=0.678，P<0.01；r=0.727，P<0.01).Besides，the errors of mean predictive error(ME)，mean absolute error(MAE)and root-mean-square error(RMSE)for Scr was -5.79，6.86，9.86 μg·mL-1，respectively，where as the errors for Cys C was -0.82，5.42，7.74 μg·mL-1，respectively. Conclusion Cystatin C is a good marker of renal function available for predicting serum vancomycin concentrations.

Cystatin C；Serum creatinine；Vancomycin；Bayesian forecasting method

2014-09-10

2014-11-30

*国家自然科学基金资助项目(81460569)；广西自治区卫生厅科研课题(桂卫Z2012112)

廖乙媚(1990-)，女，广西南宁人，硕士，研究方向：临床药学。电话：(0)18978998930，E-mail：yimei25@126.com。

刘滔滔(1973-)，女，广西南宁人，主任药师，硕士生导师，研究方向：临床药学。电话：0771-5356154，E-mail：liutaotao66@sohu.com。

R978.1；R969.1

A

1004-0781(2015)06-0730-03