甲亢患者血清Ⅰ型前胶原氨基端前肽、Ⅰ型胶原羧基端肽变化及与甲状腺激素、骨密度的相关性

张　军，吴艳艳，张　琦，邓　毅，曾丽萍

(1.宜昌市夷陵医院 a.内分泌科,b.血液净化科,湖北 宜昌 443100； 2.宜昌市中心医院神经内科,湖北 宜昌 443100)

甲亢患者血清Ⅰ型前胶原氨基端前肽、Ⅰ型胶原羧基端肽变化及与甲状腺激素、骨密度的相关性

张军1a，吴艳艳1b※，张琦2，邓毅1a，曾丽萍1a

(1.宜昌市夷陵医院 a.内分泌科,b.血液净化科,湖北 宜昌 443100； 2.宜昌市中心医院神经内科,湖北 宜昌 443100)

摘要：目的探讨甲状腺功能亢进(甲亢)血清Ⅰ型前胶原氨基端前肽(PⅠNP)、Ⅰ型胶原羧基端肽(β-CTx) 变化及与甲状腺激素、骨密度的相关性。方法将2011年1月至2014年3月宜昌市夷陵医院收治的126例甲亢患者作为甲亢组，根据患者近3个月的PⅠNP水平将患者分为3个亚组:控制有效组(PⅠNP<6.5%)47例、控制一般组(6.5%≤PⅠNP<8.0%)36例、控制较差组(PⅠNP≥8.0%)43例。同期选择进行健康体检的非甲亢患者50例作为对照组。检测并比较各组受试者血清碱性磷酸酶(ALP)、血钙、血磷、25-羟基维生素D[25-(OH)D]、甲状旁腺素(PTH)、β-胶原特殊序列(β-CrossLaps)、N端中段骨钙素(N-MID OT)、总Ⅰ型胶原氨基端延长肽(TPⅠNP)水平。结果甲亢组患者血钙、血磷与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)，随着PⅠNP水平升高，甲亢患者PTH、25-(OH)D、N-MID Osteocalcin、β-CrossLaps、TPⅠNP呈下降趋势(P<0.05)，PⅠNP与PTH、25-(OH)D、N-MID Osteocalcin、β-CrossLaps、TPⅠNP呈负相关(P<0.05)。结论甲亢患者存在骨代谢异常，且源氨基酸控制越差，骨代谢异常越明显，甲亢患者严格控制源氨基酸的同时应注意骨质疏松的预防。

关键词：甲状腺功能亢进；前胶原氨基端；骨代谢；相关性

骨质疏松和甲状腺功能亢进(甲亢)作为代谢紊乱性疾病临床发病率不断增加，尤其是在碳酸饮料、高能量食品盛行的时代，越来越多的年轻人也患上了这些代谢紊乱性疾病。骨质疏松还是甲亢晚期的常见并发症，由于多数甲亢患者没有对骨质疏松给予更多的关注，多发生骨折，是导致甲亢患者瘫痪的主要原因之一[1]。对于甲亢患者，骨质疏松与Ⅰ型前胶原氨基端前肽(procollagen type Ⅰ intact N-terminal propeptide,PⅠNP)之间的关系仍有争议，有研究报道，PⅠNP控制较差的甲亢患者骨折风险较控制好的甲亢患者及非甲亢患者增加47%～62%[2]。也有研究报道，甲亢患者中骨折的风险增加，骨密度反而增加[3-4]。本研究主要分析甲亢患者骨质疏松的发生与PⅠNP控制效果的相关性，为甲亢患者骨质疏松提供可靠的预防性参考价值，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料选择2011年 1月至2014年3月宜昌市夷陵医院收治的甲亢患者作为甲亢组，均符合2010年美国甲亢协会公布的甲亢诊疗标准[5]。纳入标准：病程在5年以上，参照《新的肥胖诊断标准》中普通体质量(18.5 kg/m2≤体质指数<25.0 kg/m2)的患者。排除标准：有甲亢并发症的患者，妊娠期患者，有骨折史及相关骨科疾病的患者，绝经期及绝经后的女性患者，近3个月服用糖皮质激素、钙片及维生素D的患者及精神异常者，肾功能不全的患者。上述患者根据近3个月的PⅠNP水平分为3组：控制有效组(PⅠNP<6.5%)47例、控制一般组(6.5%≤PⅠNP<8.0%)36例、控制较差组(PⅠNP≥8.0%)43例。同期纳入进行健康体检的非甲亢患者50例作为对照组，纳入标准：无甲亢、无骨质疏松、无其他代谢性疾病、18.5 kg/m2≤体质指数<25.0 kg/m2；排除标准：肾功能不全、妊娠者、绝经期及绝经期后女性、近3个月有补钙药物、糖皮质激素类药物服用史及精神异常者。患者均自愿签署知情同意书，该方案经院内伦理委员会批准。4组受试者的性别、年龄、体质指数比较差异无统计学意义(P>0.05),见表1。

a为χ2值，余为F值

1.2方法所有受试对象均于清晨空腹采血，高速离心分离血清后，于-80 ℃保存待检。采用放射免疫法对血清PⅠNP、Ⅰ型胶原羧基端肽水平，试剂盒购至上海研生生化试剂有限公司。所有受试对象均空腹抽取肘静脉血，检测患者血清中骨代谢指标:血清碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、血钙、血磷测定采用酶法，25-羟基维生素D[25-(OH)2-D325-(OH)D,25-(OH)D]、甲状旁腺素(parathyroid hormone,PTH)、β-胶原特殊序列(β-collagen specific sequences,β-CrossLaps)、N端中段骨钙素(amino-terminal and midcourse osteocalcin,N-MID OT)、总PⅠNP(total PⅠNP,TPⅠNP)采用电化学发光法检测。

2结果

2.1各组受试者骨代谢指标的比较甲亢组患者各亚组血钙、血磷水平与对照组比较差异均无统计学意义(P>0.05)；各组间ALP、PTH、25-(OH)D、N-MID OT、β-CrossLaps、TPⅠNP 比较差异均有统计学意义(P<0.05)，其中PTH、25-(OH)D、N-MID、β-CrossLaps、TPINP随着PINP水平的增加而降低(P<0.05)。见表2。

ALP:碱性磷酸酶；PTH:甲状旁腺素；25-(OH)D:25-羟基维生素D；N-MID OT；N端中段骨钙素；β-CrossLaps:β-胶原特殊序列；TPⅠNP:Ⅰ型前胶原氨基端前肽；a与对照组比较，P<0.05；b与控制有效组比较，P<0.05；c与控制一般组比较，P<0.05

2.2甲亢组患者PⅠNP与骨代谢指标相关性甲亢患者PⅠNP与ALP、血钙、血磷无相关性(r=-0173，0.387，0.189，P>0.05)，与PTH、25-(OH)D、N-MID、β-CrossLap、TPⅠNP呈负相关(r=-0.463，-0.409，-0.361，-0.424，-0.338，-0.338，P<0.05)。

3讨论

总Ⅰ型胶原延长肽在成骨细胞中合成，总Ⅰ型胶原延长肽的N端和C端分别向两端延伸形成Ⅰ型胶原前体，反映了Ⅰ型胶原的合成和转换情况，主要指标为PⅠNP[6]。该指标水平升高说明Ⅰ型胶原合成速度加快，骨转换活跃。研究发现，PⅠNP作为Ⅰ型胶原前体中较为稳定的成分能作为判断骨形成的敏感指标[7]。本研究以PⅠNP作为骨吸收控制好坏的评价指标，探讨甲亢患者骨代谢情况。由于骨代谢的影响因素较多，本研究剔除了可能产生影响的绝经期及绝经后女性患者及合并肾功能病变的患者，对发病时间>5年的甲亢患者进行研究。

本研究结果显示，甲亢各亚组患者的血钙、血磷水平与对照组比较差异均无统计学意义(P>0.05)，而ALP、PTH、25-(OH)D、N-MID OT、β-CrossLaps、TPⅠNP各组间差异均有统计学意义(P<0.05)。控制有效组仅PTH和25-(OH)D低于对照组且差异有统计学意义外，其他各指标差异均无统计学意义。PTH和25-(OH)D均是作为钙调节激素对机体骨与矿物盐起到一定的调节作用以维持稳态环境，甲亢组患者的患者PTH和25-(OH)D指标的降低可能预测患者机体即将出现的一系列骨代谢紊乱的发生。而控制一般组和控制组的PTH和25-(OH)D明显降低及其他骨代谢指标，如骨吸收指标β-CrossLaps，骨形成指标N-MID OT、TPⅠNP随着PⅠNP控制的较差而降低，这一变化趋势及骨代谢指标与总Ⅰ型胶原延长肽的氨基端的相关性进一步证明了Ⅰ型胶原前体控制效果不好对骨代谢的影响。因为,胰岛素在骨形成及防治骨流失方面直接或间接地发挥一定的保护作用[8]：①胰岛素不足是机体营养物质代谢障碍，蛋白质氨基酸等倍大量的消耗，而骨组织内部的糖蛋白和Ⅰ型胶原蛋白分解，骨基质减少导致骨矿物质无法沉淀；②成骨细胞表面存在的胰岛素受体，当胰岛素缺乏时导致骨基质的成熟和转换速度降低、骨基质分解、矿物质盐流失；③胰岛素能够促进25-(OH)D的合成，25-(OH)D具有促骨细胞合成、骨钙素分泌的作用，甲亢患者胰岛素分泌的不足和敏感性的下降直接导致25-(OH)D的合成减少，进而导致骨钙素分泌减少使骨形成减少[9]；④长期高胰岛素血症增加了糖基化终末产物的增加，这些物质直接作用于细胞表面的糖基化终末产物受体，生成多种破骨细胞的骨吸收细胞因子，如白细胞介素1、白细胞介素6等[10],还会降低骨钙素信使RNA的表达[11]。同时还有其他的原因影响甲亢患者的骨代谢，如激素的改变、并发症的影响、胰岛素样生长因子、基因、治疗药物等[12]。

本研究结果显示，甲亢患者Ⅰ型胶原前体控制的好坏直接影响骨吸收和骨生成，骨吸收和骨生成的稳态环境破坏是导致骨质疏松的直接作用，但临床上发现甲亢患者，尤其是肥胖患者的骨密度一般正常或者升高[11]，其骨矿物质检查中血钙、血磷与对照组差异无统计学意义[9]，这给甲亢患者骨质疏松的诊断带来了困难，容易误导诊断结果。如何界定骨质疏松还要结合患者的症状及其他指标的辅助诊断，尽可能地早发现、发预防，甚至可以给诊断为甲亢的患者一定的预防性

治疗以防止骨质疏松的发生、发展，提高甲亢患者晚期的生活质量。

参考文献

[1]王计艳,邢学农,祝捷，等.甲状腺功能亢进症与骨代谢相关性分析[J].放射免疫学杂志,2012,25(3):247-279.

[2]Hamed EA,Faddan NH,Elhafeez HA,etal.Parathormone--25(OH)-vitamin D axis and bone status in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus[J].Pediatr Diabetes,2011,12(6):536-546.

[3]Oei L,Zillikens MC,Dehghan A,etal.High bone mineral density and fracture risk in type 2 diabetes as skeletal complications of inadequate glucose control:the Rotterdam Study[J].Diabetes Care,2013,36(6):1619-1628.

[4]Vestergaard P.Discrepancies in bone mineral density and fracture risk in patients with type 1 and type 2 diabetes--a meta-analysis[J].Osteoporos Int,2007,18(4):427-444.

[5]American Diabetes Association.Standards of medical care in diabetes--2010[J].Diabetes Care,2010,33(Suppl 1):S11-61.

[6]白耀华.新的肥胖诊断标准[J].国外医学:内科学分册,2002,29(4):178.

[7]陈玮,徐将,陈超,等.中青年甲亢患者血清PINP、β-CTx与骨密度关系分析[J].安徽医科大学学报,2014,49(6):804-807.

[8]Wolden-Kirk H,Overbergh L,Gysemans C,etal.Unraveling the effects of 1,25OH2D3on global gene expression in pancreatic islets[J].J Steroid Biochem Mol Biol,2013,136:68-79.

[9]Liu H,Feng W,Yimin,etal.Histological Evidence of Increased Osteoclast Cell Number and Asymmetric Bone Resorption Activity in the Tibiae of Interleukin-6-Deficient Mice[J].J Histochem Cytochem,2014,62(8):556-564.

[10]Ogawa N,Yamaguchi T,Yano S,etal.The combination of high glucose and advanced glycation end-products (AGEs) inhibits the mineralization of osteoblastic MC3T3-E1 cells through glucose-induced increase in the receptor for AGEs[J].Horm Metab Res,2007,39(12):871-875.

[11]刘建民,许曼音.甲亢性骨病[J].国外医学:内分泌学分册,2003,23(2):133-135.

[12]侯建明.甲亢与骨质疏松症[J].中国全科医学,2010,13(2):120-122.

Serum Type Ⅰ Collagen Amino Terminal Propeptide,Type Ⅰ Collagen Carboxyl Terminal Peptide Changes in Patients with Hyperthyroidism in and Correlation with Thyroid Hormone,Bone Mineral DensityZHANGJun1a,WUYan-yan1b,ZHANGQi2,DENGYi1a,ZENGLi-ping1a.(1a.DepartmentofEndocrinology,1b.DivisionofBloodPurification,YichangCityYilingHospital,Yichang443100,China;2.DepartmentofNeurology,CentralHospitalofYichang,Yichang443100,China)

Abstract:ObjectiveTo investigate the changes of biochemical markers of bone metabolism and type Ⅰ collagen amino terminal peptide (PⅠNP)，β-type Ⅰ collagen carboxyl terminal peptide (β-CTx)and their correlation with thyroid hormones and bone density in hyperthyroidism patients.MethodsA total of 126 patients with hyperthyroidism patients admitted to Yichang City Yiling Hospital from Jan.2011 to Mar.2014 were admitted as hyperthyroidism group,depending on the patient′s PⅠNP levels,they were divided into three subgroups:effective glycemic control group (PⅠNP<6.5%) of 47 cases,moderate control group (6.5%≤PⅠNP<8.0%) of 36 cases,poor control group(PⅠNP≥8.0%) of 43 cases.50 cases of non-hyperthyroidism patients for physical examination during the same period were selected as a control group.Serum alkaline phosphatase (ALP),calcium,phosphorus were measured using enzymatic,25-hydroxy vitamin D[25(OH)D],parathyroid hormone(PTH),β-collagen special sequences(β-CrossLaps),amino-terminus and mid osteocalcin(N-MID Osteocalcin),total procollagen type 1 N-terminal propeptide (TPⅠNP) were detected and compared between the groups.ResultsThere was no significant difference between the control group and subgroups on serum calcium and phosphorus(P>0.05).But with PⅠNP elevating,PTH,25-(OH)D,N-MID Osteocalcin,β-CrossLaps,TPⅠNP showed a downward trend;PⅠNP were negatively correlated with PTH,25-(OH)D,N-MID Osteocalcin,β-CrossLaps,and TPⅠNP(P<0.05).ConclusionHyperthyroidism patients have abnormal bone metabolism,and the worse the source amino acids control,the more obvious the bone metabolism abnormality,therefore source amino acids should be strictly controlled and more attention should be stressed to prevent osteoporosis.

Key words:Hyperthyroidism; Procollagen amino terminal; Bone metabolism; Correlation

收稿日期：2015-01-27修回日期：2015-06-29编辑：伊姗

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.24.065

中图分类号：R581

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)24-4595-03