新辅助化疗在治疗晚期卵巢癌中的应用进展

张　苗，刘　艳，张　洁(综述)，王晓慧(审校)

(兰州大学第一医院妇产科,兰州 730000)

新辅助化疗在治疗晚期卵巢癌中的应用进展

张苗△，刘艳△，张洁△(综述)，王晓慧※(审校)

(兰州大学第一医院妇产科,兰州 730000)

摘要：最大程度地行肿瘤细胞减灭术(PDS)是影响晚期卵巢癌患者预后的关键因素。研究表明,新辅助化疗(NACT)后行肿瘤细胞减灭术比初次肿瘤细胞减灭术(PDS)的患者更有可能实现没有残余瘤体的状态，减少术中及术后的并发症。因此,NACT可以提高患者的生存质量及改善预后，在晚期卵巢癌的治疗中有一定的临床价值。然而,还尚未有临床确凿证据证明NACT后手术比PDS可以更好地提高患者的生存率。该文就NACT治疗晚期卵巢癌的应用进展予以综述。

关键词：晚期卵巢癌；新辅助化疗；应用进展；治疗

随着近几十年来化疗药物的不断更新、化疗方案的不断改进、化疗途径的不断优化，药物化疗在恶性肿瘤疾病的治疗中已经有了飞速的发展。近年来随着新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy，NACT)的提出，其作为一种补充性的改良治疗方法已逐渐应用于临床实践，已在乳腺癌、膀胱癌、直肠癌、胃癌等治疗中取得了较好的疗效，但是目前在妇科恶性肿瘤的研究中仍然没有定论。对于卵巢恶性肿瘤的患者来说，尤其是处于晚期(Ⅲ~Ⅳ期)，传统的手术治疗有时难以彻底切除肿瘤或实现满意的减瘤率，术中及术后并发症多，严重影响了患者的近期及远期预后，然而经过NACT的患者，病情得到控制后其对手术的耐受性比较好，预后较佳。现主要介绍NACT在卵巢癌中的研究进展，为临床实践提供有效的依据。

1晚期卵巢癌与NACT

1.1卵巢癌的NACT卵巢癌是最常见的第三大妇科恶性肿瘤，有较高的病死率和复发率，年龄在65岁以下的女性患卵巢癌的风险从发展中国家的0.36%到发达国家0.64%[1]，我国目前发病率为8.14/10万，病死率为3.13/10万[2]。据Salani和Bristow等[3]2012年报道，美国每年约有21 880例女性罹患卵巢癌，超过13 000例因此死亡。大多数患者临床症状通常无特异性,到目前为止还没有有效的筛查项目，确诊时大多已处于晚期，预后较差。据估计,全世界每年有125 000例女性由于病理分期晚而死亡，75%的患者确诊时已处于国际妇产科学联盟Ⅲ期或Ⅳ期[4]，多数患者在初次诊断后的5年内复发，仅有20%～25%的患者可以治愈[5]。传统的肿瘤细胞减灭术仍被认为是治疗局部晚期卵巢癌的基石，术后联合化疗为传统的患者调查发现,大部分患者对传统的治疗方法不满意，这些患者往往达不到最佳的减瘤术，如此后续化疗的有效性降低[6]。而NACT可缩小肿瘤体积，减少转移瘤灶[7],明显减少腹水,降低手术难度及术中术后并发症[8]，对于难以达到手术满意的患者(如患者体能状态欠佳、术后残余肿瘤细胞复发)也可取得较佳的临床疗效，因此NACT可作为晚期卵巢癌的一种安全、有效的治疗选择。

1.2NACT的筛选NACT前应进行综合的评估，大多数临床医师会根据患者的临床表现、妇科检查、肿瘤标志物(联合糖类抗原125及人附睾蛋白4)、胸腔积液和腹水细胞学检查、影像学检查(尤其是目前比较热门的正电子发射断层显像/X线计算机体层成像)、腹腔镜检查等明确诊断后行NACT，否则不予化疗。目前对于NACT的适应证还尚无统一的标准，目前较为认可的因素为瘤体的大小、有转移及患者的体能状态等，Vergote等[9]在NACT适应证中指出：①肝门肠系膜上动脉等特殊部位>1 g的转移病灶，无法理想切除作为绝对的适应证；②弥漫性腹膜转移(>100 g)、估计转移病灶总量超过1000 g、 有大块腹膜转移灶(>10 g)、世界卫生组织体能状况达二三级者作为相对适应证。Hou等[10]选择标准是CT检查显示大网膜广泛转移病变侵及脾脏、横膈膜、肝表面，肝实质、胸膜、肠系膜、胆囊窝、肾等。也有关研究表明，对于术后残余瘤体≥1 cm,存在更多肉眼可见的病灶与预后不良相关因素的患者先接受NACT后行间歇性肿瘤细胞减灭术(internal debulking surgery，IDS)[11]。

2NACT与手术及预后

近十年来,手术的目的已从残余病灶<1 cm进展到没有肉眼可见的残留病灶，对比初次肿瘤细胞减灭术(primary debulking surgery,PDS)后的晚期上皮性卵巢癌的显微镜下癌灶，NACT后可呈现良性的视觉外观，如此，NACT可能干扰围术期外科医师对肿瘤扩散的视觉评估[12]，也有良性肿瘤呈现恶性肿瘤的表现，如目前的结核患者不容忽视，病程中呈现腹水、肿瘤标志物的异常等，行NACT可能使结核扩散而加重病情。此外，术前行NACT可引起组织纤维化及腹腔内组织的粘连,可能使完整的肿瘤细胞减灭术更加困难，从而导致潜在病灶区不能完整地切除肿瘤。但也有研究指出,NACT可以不同程度地降低肿瘤负荷,减少组织反应性水肿,减轻肿瘤与周围组织的粘连,为满意的肿瘤细胞减灭术提供成功的机会[13]。

近年有大多研究证实，NACT后行IDS的发病率低于PDS,并能缩小手术范围、减少术中失血量、缩短重症监护及住院时间，可以改善生活质量，也可能提高晚期卵巢癌患者的生存率。何静[14]研究2009年5月至2012年5月确诊晚期卵巢癌的100例患者，随机分为观察组和对照组，各50例，观察组给予NACT+腹腔镜下卵巢肿瘤减灭术，对照组给予腹腔镜下卵巢肿瘤减灭术+术后常规化疗，结果显示，观察组术中出血量、肿瘤细胞的减灭率均优于对照组，术后1年生存率也高于对照组，说明NACT-IDS较PDS可以减少术中、术后并发症，提高手术切净率，改善晚期卵巢癌患者的近期生存率。Kang和Nam等[15]的研究也指出，初诊时血清糖类抗原125水平高(>2000 kU/L)的晚期卵巢癌患者，接受NACT可延长其无进展生存期(progression-free survival，PFS)及总生存期。

然而部分学者对于生存期的结论相反，采用NACT治疗Ⅳ期卵巢癌患者，其生存期与PDS的Ⅳ期患者无异。Vergote等[16]研究了组织病检处于ⅢC和Ⅳ期(根据国际妇产科联盟妇科肿瘤分期)的 670例PDS和NACT-IDS的晚期上皮性卵巢癌患者，发现残余瘤体≤1 cm在PDS为41.6%，NACT-IDS为80.6%，术后感染、静脉血栓、发生瘘、出血、术后病死率PDS发生率较高，然而NACT-IDS却并没有改善PFS及总生存期。同样，Kehoe等[17]研究2004～2010年 Ⅲ/Ⅳ期上皮性卵巢癌患者，PDS及NACT的最佳减瘤率分别为16%和40%，病死率分别为5.6%(14例)和0.5%(1例)。中位总生存期分别为22.8个月、24.5个月(HR=0.87 NACT,80%CI0.76～0.98)，中位PFS分别为 10.2个月和11.7个月(HR=0.91,80%CI0.81～1.02)，研究结果也提示NACT-IDS并没有改善生存期。

Fagö-Olsen等[18]关于NACT-IDS(n=515)和PDS(n=990)也做了研究，指出两者之间的中位总生存期差异无统计学意义，然而，PDS术后没有残余肿瘤的患者有较好的中位总生存期，在一项多变量中的研究分析显示,NACT-IDS与随访2年后的死亡风险增加有关(HR=1.81,95%CI1.81～1.39,P<0.0001)。

以上研究表明,NACT对于手术有重要的意义，但对于提高晚期卵巢癌患者的PFS和总生存期仍存在争议。

3与NACT疗效相关的因素

3.1疗程有学者提出NACT的疗效与疗程有明显相关性，da Costa Miranda等[19]回顾性的研究了82例接受NACT后的晚期卵巢癌患者,给予6～8周期的卡铂和5～6周期紫杉醇175 mg/m2，间隔21 d，发现5%的患者病情稳定，80.5%达到完全或部分缓解，仅10例(12.1%)在治疗过程中表现出病情恶化。Vergote等[16]研究指出，未接受NACT的患者19.4%达到完全切除、NACT-PDS则为51.2%。在6个疗程NACT研究的样本中，手术患者完全切除率为63.6%，没有导致大的围术期并发症，除用于术后增加输血的需求外，没有报告出血。Thrall等[20]研究一项5785名妇女晚期上皮性卵巢癌患者术后并发症，发现PDS相比NACT-IDS患者，后者取得了较低的感染率、胃肠道的发生率、肺部并发症，经过6个周期化疗后行细胞减灭术的中位生存期为37.5个月，比Bristow 和Chi[21]行PDS中位生存期长，其为24.5个月，表明6个周期的卡铂和紫杉醇NACT是安全、有效的,对于不适合行最佳减瘤术的晚期卵巢癌患者，NACT并不增加围术期或术后并发症。而且表明这个群体的总体存活率明显高于行PDS的患者。

然而Bilici等[23]研究发现，PDS和多于4个周期的NACT后行IDS虽然均可以完整地切除肿瘤但并没有明显改善生存期。Taskin等[23]研究也得到相同的观点，但也有研究指出超过4个周期的NACT后行肿瘤细胞减灭术预后不良[24]，可能与化疗药物的敏感性下降及内在的肿瘤生物学特性改变有关。对于3个以上疗程仍未取得显著疗效，可能存在对化疗药物不敏感或原发性耐药，因此临床上大多给予2～3个周期，不多于3个周期，间隔21 d，但是要根据患者具体情况综合评价做抉择。

3.2给药途径NACT依给药途径分为全身静脉化疗、动脉介入治疗、腹腔化疗等，临床通常采用静脉全身用药及腹腔化疗，对于全身静脉反应严重者，可腹腔化疗，优势在于腹腔化疗对肿瘤有直接杀灭作用，且血药浓度低，全身反应轻，但对于肿块较大的通过腹腔化疗难以达到肿块深层，因此也有学者提出经动脉化疗，NACT对卵巢癌细胞有明显促凋亡作用,有效杀灭血管内瘤栓，并能减少腹水，改善身体条件，是预防癌复发转移和改善预后的有效手段，更好地为手术创造条件[25]。

3.3组织病理学类型NACT的疗效与晚期卵巢癌的病理学类型有关，上皮性卵巢癌对化疗高敏感的认识已有历史，但对于病理学期别晚的患者，复发及耐药发生率高的报道较少见，导致化疗反应差。在组织病理学评估中，已有报道NACT后可以观察到肿瘤组织的微小变化，如肿瘤坏死、纤维化、巨噬细胞浸润和肿瘤诱导的炎症等，得出以NACT后的病理反应可以预测卵巢癌的生存率，病理反应分类如下：完全没有残留病变，显微镜下可观察到的肿瘤灶(最大直径3 mm)和宏观检测到残留病灶。

Petrillo等[26]研究了322例NACT-IDS患者的病理特征，观察到21例(6.5%)患者达到完全没有残余瘤体状态，104例(32.3%)患者达到microPR(显微镜下可见的微小瘤体，最大直径<3 mm)，197例(61.2%)患者达到macroPR(肉眼可见的残余瘤体)，但患者的临床病理特征分布基线没有明显差异，研究结果显示,达到完全没有残余瘤体的患者中位 PFS为36个月，达到microPR及macroPR的中位PFS分别为16、13(P=0.001)。达到完全没有残余瘤体的患者中位总生存期为72个月，达到microPR及macroPR中位总生存期分别是38、29个月(P=0.018)。单独分析CPR与microPR的总生存期差异，仅表现出一个趋势：前者有较长的总生存期(P=0.81)。同样，microPR与macroPR两组总生存期差异无统计学意义(P=0.87)，可以得出只有达到完全没有残余瘤体的患者才具有较长的PFS和总生存期。因此，组织病理学的分类很可能在晚期卵巢癌临床应用中成为有价值的预测疗效的因素。

3.4肿块大小Goldie和Coldman[27]早在20年前已证明肿瘤耐药的发展速度与肿块的大小有关，大多患者出现耐药可能与化疗的反应低、化疗药物难以渗透到肿瘤深部有关，致肿瘤内的血流未完全阻断，肿瘤细胞仍处于分裂状态。但已有学者提出，NACT可以减轻巨大肿瘤的负担，提高手术成功率。

3.5其他有些患者中途中断化疗、化疗不良反应多、身体状态欠佳、未遵从医嘱按时化疗、放弃治疗等。

4小结

NACT能减少肿瘤负荷，明显缩小瘤体，提高手术切净率，但目前对于更好的预测残余瘤体的范围缺乏一致性的客观指标，且对于提高PFS及总生存期仍存在争议。另外,对于适宜早期手术干预的患者而言，NACT后再行手术治疗，最大的风险是可能失去早期的手术机会，从而延误病情。但大量回顾性和前瞻性研究证实NACT在治疗晚期卵巢癌中的作用，接受2～3个周期的NACT，可改善患者的营养或机体状态可以接受间歇性手术尽可能切除所有肉眼可见的瘤变，缩小残余病灶，同时也为某些患者提供了手术机会,可以尝试作为Ⅲ或Ⅳ期卵巢癌患者的替代治疗[22]。也有研究表明，NACT可延长70岁以上老年晚期患者的无瘤生存期[28]。因此，熟练掌握卵巢癌NACT的适用范围，行NACT对后续治疗的价值是值得肯定的。在以后更多的研究中，NACT被期望成为晚期卵巢癌的一种有效治疗选择。

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《医学综述》荣获“RCCSE中国核心学术期刊(A-)”

在第四届《中国学术期刊评价研究报告 (武大版)(2015-2016) 》中，《医学综述》被评为“RCCSE中国核心学术期刊(A-)”。

The Application Progress of Neoadjuvant Chemotherapy in the Treatment of Advanced Ovarian CancerZHANGMiao,LIUYan,ZHANGJie,WANGXiao-Hui.(DepartmentofGynecologyandobstetrics,theFirstHospitalofLanzhouUniversity,Lanzhou730030,China)

Abstract:Maximal cytoreductive surgery is a key factor affecting the prognosis of patients with advanced ovarian cancer.Some studies have shown that cytoreductive surgery after neoadjuvant chemotherapy (NACT) compared with primary debulking surgery(PDS) is more likely to achieve the state of no residual tumor,with reduced intraoperative and postoperative complications.Therefore NACT can improve the quality of life and the prognosis of patients with advanced ovarian cancer,thus has a certain clinical value.However,there is no conclusive evidence that surgery after NACT can better improve the survival rate of patients.Here reviews the application progress of NACT treatment for advanced ovarian cancer.

Key words:Advanced ovarian cancer; Neoadjuvant chemotherapy; Application progress; Therapy

收稿日期：2015-05-13修回日期：2015-07-29编辑：伊姗

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.24.022

中图分类号：R691

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)24-4483-03