达比加群酯应用于不同肌酐清除率高龄非瓣膜性心房纤颤患者疗效观察

张薇，王晓兵，武云涛，姚璐，田国祥

• 论著 •

达比加群酯应用于不同肌酐清除率高龄非瓣膜性心房纤颤患者疗效观察

张薇，王晓兵，武云涛，姚璐，田国祥

目的观察不同剂量达比加群酯应用于不同肌酐清除率高龄老年非瓣膜性心房纤颤（NVAF）患者中的疗效与安全性。方法纳入36例高龄非瓣膜性房颤患者，根据肾功能分为2组，肾功能不全代偿期组[肌酐清除率（CCr）（51～70）ml/min组，n=19]及肾功能不全失代偿期[肌酐清除率（31～50）ml/min组，n=17]，分别给予达比加群酯110 mg 2/日及110 mg 1/日口服，检测达比加群酯抗凝治疗前、及治疗后1个月、3个月、6个月时凝血指标及肝肾功能等变化，同时观察患者治疗6个月时心脑血管事件及药物不良副作用发生情况。结果两组患者达比加群酯治疗后1个月、3个月、6个月时，凝血酶原时间（PT）、活化的部分凝血酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）均逐渐延长，与治疗前相比差异均具有统计学意义（P＜0.05）；抗凝治疗3个月及6个月时 PT、APTT、TT时间与治疗1个月时亦有统计学差异（P＜0.05）。CCr、国际标准化比值（INR）和D-二聚体水平在治疗前、后差异均无统计学意义（P＞0.05）。肝肾功能指标治疗前后无显著变化。两组患者观察6个月时均未出现心脑血管事件及出血事件。结论高龄患者根据肾功能情况给予不同剂量的达比加群酯抗凝治疗可能会更好的平衡栓塞与出血风险。

达比加群酯；凝血功能；高龄；非瓣膜性心房颤动

心房纤颤（房颤）是临床上最常见的心律失常之一，其发病率和患病率随着年龄的增加而增加，80岁以上老年房颤的发生率接近10%[1,2]。房颤是卒中的独立危险因素之一，非瓣膜病性房颤（NVAF）患者每年发生卒中的危险约为无房颤患者的5倍[3,4]，但经抗凝治疗后，其卒中风险可减少60%以上[5]。因而，抗凝成为房颤治疗过程中的重要环节。华法林作为房颤预防栓塞的有效药物，已经在临床上应用了60余年，但因该药易受多种食物、药物影响，治疗窗窄等特点，给医患双方带来诸多不便。新型口服抗凝药达比加群酯的面世，以它的有效性、方便性给患者带来新的选择。但高龄是NVAF患者出血的高危因素，肾功能减退也可导致药物清除缓慢，清除率下降。如何降低栓塞风险与出血的并发症，选择合理的抗凝治疗方案尤为重要。本研究初步探讨了高龄房颤患者根据肾功能情况选择达比加群酯剂量进行抗凝治疗的方案，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象选取2013年10月至2014年10月期间，在北京军区总医院干四科门诊及住院患者36例，其中男性32例，女性4例，年龄80～91岁。入选标准：所有患者均符合WHO制定的NVAF诊断标准，CHA2DS2-VASc评分≥2分，HAS-BLED评分2～4分，既往未进行规范的抗凝治疗。排除标准：急性冠状动脉综合征（ACS）及冠状动脉（冠脉）介入术（PCI）后1年；半年内为发生严重致残性卒中；肝酶异常及肌酐清除率（CCr）≤30 ml/min。根据患者肌酐清除率将患者分为肾功能轻度损害组（CCr51～70 ml/min ）和中度损害组（CCr31～50 ml/min ），两组患者一般资料比较，差异无显著性，有可比性（表1）。

1.2 治疗方法及观察指标入选患者停用抗血小板药物，余原治疗药物不变，肾功能轻度损害组和中度损害组分别给予达比加群酯110 mg 2/日及110 mg 1/日，口服，检测患者用药前、用药1、3、6个月血药浓度谷值时凝血功能指标：凝血酶原时间（PT）、活化的部分凝血酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）、D-二聚体、INR（国际标准化比值）以及记录心脑血管事件（缺血性卒中、心肌梗死、心源性猝死、全身性栓塞条件）、出血事件（出血性卒中、消化道出血、泌尿系统出血、皮下出血等）及其他药物反应的发生率。

1.3 统计学方法统计数据以SPSS17.0软件进行处理，计量资料以均数±标准差（±s）表示，不同CCr治疗组治疗前后凝血功能指标比较采用方差分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同剂量的达比加群酯对两组患者凝血功能指标的影响两组患者达比加群酯治疗1个月、3个月、6个月时，PT、APTT、TT时间均逐渐延长，与治疗前相比差异均具有统计学意义（P＜0.05）；抗凝治疗3个月及6个月时 PT、APTT、TT与治疗1个月时也有统计学差异（P＜0.05）。两组患者达比加群酯治疗后TT值变化明显，可显著延长。CCr、INR和D-二聚体水平在治疗前后差异均无统计学意义（P＞0.05）。两组患者同时间段时上述各凝血指标间均无统计学差异（P＞0.05）。

2.2 达比加群酯用药过程中不良反应发生情况所有患者在服用达比加群酯的过程中，均未出现心脑血管事件及严重出血并发症。肝肾功能指标治疗前后无显著变化。4.67%（15/36）的患者出现不同程度的腹痛、消化不良、嗳气等并发症，未停达比加群酯，经对症处理后均好转。

3 讨论

表1 两组患者一般资料

表2 两组患者治疗6个月时凝血指标变化

达比加群酯是一种新型非肽类直接凝血酶原抑制剂[6,7]，2010年获得美国食品和药品管理局批准，用于NVAF患者的抗凝治疗[8]，2013年在我国获批用于预防成人（18岁以上）NVAF患者的卒中[9]。达比加群酯用于NVAF患者的疗效和安全性在长期抗凝治疗随机评估研究（RE-LY）中得到验证[10-12]，在此研究中，来自亚洲的患者约占15%，其中来自中国的患者只有541例[13]，因而有待于临床进一步积累经验。Reilly等[14]研究表明，达比加群酯血药浓度与肾功能、年龄、体质量、性别有关，而与种族、地理环境、抗血小板药物使用无关。肾功能是决定血药浓度的关键因素，而肾功能与年龄高度相关，因而老年与肾功能不全的患者使用达比加群酯更应谨慎。2014年我国在达比加群酯用于NVAF患者卒中预防的临床应用建议中，对年龄≥75岁及中度肾功能不全的患者，推荐剂量是110 mg，2/日。但对高龄伴肾功能不全的患者，可致达比加群酯的血浆浓度的升高，因而出血风险会增高。在临床应用中，对凝血功能的监测有助于评价药物的安全性。

本研究中，我们根据高龄老年患者肾功能情况给予不同剂量的达比加群酯口服，均可逐步延长活化部分组织凝血活酶时间（APTT），达到良好的抗凝效果，同时也发现凝血酶时间（TT）对达比加群酯非常敏感。因此，高龄房颤患者根据CCr调整达比加群酯的剂量，在预防脑卒中和血栓形成方面，有较好的疗效及安全性。

[1] Kopecky SL,Gersh BJ,McGoon MD,et al. The naturl history of lone atrial fibrillation.A population-based study over three decades[J]. N Engl J Med,1987,317(11):669-74.

[2] Haegeli LM,Duru F. Management of patients with Atrial Fibrillation: Specific Considerations for the Old Age[J]. Cardiol Res Pract,2011,2011:854205.

[3] 戚文航. 中国部分地区心房颤动病例回顾性调查[J]. 中华心血管病杂志,2003,31(12):913-6.

[4] 胡大一,孙艺红,周自强,等. 中国人非瓣膜性心房颤动脑卒中危险因素的病例-对照研究[J]. 中华内科杂志,2003,42(3):157-61.

[5] Habib A,Lachman N,Christensen KN,et al. The anatomy of coronary sinus venous system for the cardiac electrophysiologist[J]. Europace,2009,11(suppl 11): v15-v21.

[6] Boehringer Ingelheim Pharma GmbH ＆Co.Pradaxa(dabigatran etexilat ecapsules)[packageinsert][s]. Germany:Ingelheim,2012Z:3-4.

[7] 李磊,夏豪,王欣,等. 达比加群与华法林在房颤抗凝治疗中效果与安全性比较的meta分析[J]. 解放军医药杂志,2014,(11):89-94.

[8] Beasley BN,Unger EF,Temple R. Anticoagulant optionswhy the FDA approved a higher but not a lower dose of dabigatatran[J]. N Engl J Med,2011,364(19):1788-90.

[9] 中华心血管病杂志编辑委员会血栓栓塞防治循证工作组. 达比加群酯用于非瓣膜病心房颤动患者卒中预防的临床应用建议[J]. 中华心血管病杂志,2014,42(3):188-92.

[10] Ezekowitz MD,Connolly S,Parekh A,et al. Rationale ang design of RE-LY:randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy, earfarin,compared with dabigatran[J]. Am Heart J,2009,157(7):805-810,810,el-2.

[11] Connolly SJ,Ezekowitz MD,Yusuf S,et al. Dabigatran versus warfarin in patient with atrial fibrillation[J]. N Engl J Med,2009,361(12):1139-51.

[12] Connolly SJ,Ezekowitz MD,Yusuf S,et al. Newly identified events in the RE-LY trial[J]. N Engl J Med,2010,363(19):1875-6.

[13] Hori M,Connolly SJ,Zhu J,et al. Dabigatran versus warfarin: effects on ischemic and hemorrhagic strokes and bleeding in Asians and non-Asians with atrial fibrillation[J]. Stroke,2013,44(7):1891-6.

[14] Reilly PA,Lehr T,Hacrtter S,et al. The effect of dabigatran plasma concentration and patient characteristics on the frequency of ischemic stroke and major bleeding in atrial fibrillation patients:the RELY Trial(Randomized Evaluuation of Long-Term Anticoagulation Therapy)[J]. J Am Coll Cardiol,2014,63(4):321-8.

Curative effect of dabigatran in elderly patients with non-valvular atrial fibrillation and different creatinine clearance rate

ZHANG Wei, WANG Xiao-bing, WU Yun-tao, YAO Lu, TIAN Guo-xiang. Department of Fourth Cadre Ward, General Hospital of Chinese PLA Beijing Military Area Command, Beijing 100700, China.

ZHANG Wei, E-mail: m_wei292@126.com

ObjectiveTo observe the curative effect and safety of dabigatran in elderly patients with nonvalvular atrial fibrillation (NVAF) and different creatinine clearance rate (CCr).MethodsThe patients (n=36) were, according to kidney function, divided into compensated group (CCr from 51 mL/min to 70 mL/min, n=19) and decompensated group (CCr from 31 mL/min to 50 mL/min, n=17), and 2 groups were given dabigatran in different doses respectively (110 mg bid and 110 mg qd). The changes of coagulation indexes, liver function and kidney function were detected at different time points (before and 1 m, 3 m and 6 m after treatment). The incidence of major adverse cardiovascular events (MACE) and drug adverse reactions were observed after treatment for 6 m.ResultsAfter treatment for 1 m, 3 m and 6 m, prothrombin time (PT), activated partial thromboplastin time (APTT) and thrombin time (TT) were prolonged gradually than before (P＜0.05) in 2 groups. PT, APTT and TT had statistical difference after treatment for 3 m and 6 m compared with those after treatment for 1 m (P＜0.05) in 2 groups. The difference in CCr, international normalized ratio (INR) and D-dimer had no statistical significance before and after treatment (P＞0.05), and indexes of liver function and kidney function had no significant changes in 2 groups. There were no MACE and bleeding events observed in 2 groups after treatment for 6 m. Conclusion Dabigatran is administrated in different doses according to kidney function will reduce the risk of embolism and bleeding in elderly patients.

Dabigatran; Coagulation function; Elderly patients; Non-valvular atrial fibrillation

R

A

1674-4055(2015)03-0328-03

2014-12-16）

（责任编辑：田国祥）

100700 北京,北京军区总医院干四科

张薇,E-mail:m_wei292@126.com

10.3969/j.1674-4055.2015.03.12