速效救心丸与消心痛治疗冠心病心绞痛效果比较的Meta分析

王巍巍，黄元升，卓琳，方任飞，詹思延

• 循证理论与实践 • 论著 •

速效救心丸与消心痛治疗冠心病心绞痛效果比较的Meta分析

王巍巍，黄元升，卓琳，方任飞，詹思延

目的采用Meta分析的方法评价速效救心丸与消心痛对比治疗冠心病心绞痛的疗效。方法检索数据库SinoMed、CNKI、VIP、万方、MEDLINE、 EMBASE、 Cochrane Library以及相关网站数据资源，截止检索日期为2014年8月31日。两名评价者平行独立筛选文献和提取信息，采用JADAD量表评价纳入文献质量，由第三人进行核查。采用Cochrane 协作网提供的Review Manager 5.3 软件进行数据处理分析。结果符合纳入标准的文献共24篇，干预组总人数为1704人，对照组为1302人。Meta分析结果显示：速效救心丸治疗冠心病心绞痛患者的症状疗效总有效率优于消心痛（OR=2.84，95%CI：2.15～3.76，P＜0.05）；在心电图改善方面疗效速效救心丸也优于消心痛，有统计学意义（OR=1.67，95%CI：1.35～2.07，P＜0.05）。结论速效救心丸在缓解冠心病心绞痛症状以及心电图改善方面可能优于消心痛。但考虑文献质量和发表偏倚等因素，本系统评价的结果尚待大样本的随机双盲临床试验以及高质量的真实研究加以证实。

速效救心丸；消心痛；心绞痛；Meta分析

动脉粥样硬化性心脏病（CHD，冠心病）是指由于冠状动脉粥样硬化使血管腔狭窄或阻塞导致心肌缺血缺氧或坏死而引起的心脏疾病。中国MONICA研究表明1995年～2005年冠心病发病率和死亡率明显上升[1]，据WHO预计到2020年中国每年冠心病死亡人数将达400万。心绞痛以发作性胸痛、胸闷为主要临床表现，约占冠心病首发症状的50%以上。一项欧洲研究显示[2,3]，芬兰地区心绞痛年发病率为1.89%～2.03%，在苏格兰，心绞痛患病率在男性为28/1000，女性为25/1000，且随年龄增长而上升，有效防治冠心病心绞痛，降低心血管疾病死亡率，减轻疾病负担，是全球慢性心血管疾病防治面临的挑战。

速效救心丸和消心痛[6]均已应用临床多年，已有单个临床试验研究比较这两种药物治疗冠心病心绞痛的疗效[7-9]，但目前尚无二次研究系统评价比较二者疗效，收集总结速效救心丸和消心痛在临床中疗效比较的资料进行Meta分析，为指导临床科学选择和使用药物提供依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略系统检索国内外发表的相关文献资料，各个数据库检索时间范围均为从该数据库最早收录时间至2014年8月31日。主要检索的中文数据库有：中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库、中文科技期刊全文数据

库、万方数据库，网络检索中国临床试验注册中心（http://www.chictr.org/）以及国家食品与药品管理局网站；英文数据库有：MEDLINE、EMBASE、Cochrane Library，网络检索美国食品与药品管理局网站、ClinicalTrials.gov (http://www. ClinicalTrials.gov)。中英文分别以“速效救心丸”和“suxiaojiuxinwan”为关键词进行检索。

1.2 纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准（1）研究对象为冠心病心绞痛患者；（2）试验组干预措施为速效救心丸，对照组干预措施为消心痛，干预组和对照组可以含有相同的基础治疗或其他伴随治疗方法；（3）结局指标：报告了心绞痛症状或者心电图改善程度相关的数据；（4）研究类型为随机对照试验（RCT）或半随机对照试验（quasi-RCT）；（5）文献语言限定为中文及英文。

1.2.2 排除标准重复发表或同一研究；数据有误或不全；综述或专家评论，误诊报告，编辑意见，会议通知等宣传类文体；关于速效救心丸的动物实验、体外细胞试验、分子研究、药理作用研究等基础研究；系统综述或Meta分析。

1.3 文献信息摘录及质量评价使用NoteExpress2.0软件对检索到的文献进行管理，按照纳入、排除标准，筛除明显不相关文献，必要时阅读全文对文献进行筛选。用Epidata3.1软件建立信息摘录表，从文献中摘录的信息包括文献基本信息（作者、发表年份、研究类型、研究人群、样本量、平均年龄、病程）、研究干预措施（药物名称、用药剂量、疗程、服药方式）、文献质量评价（Jadad量表[10]：随机化、分配隐藏、盲法、失访）。由两位评价者独立地对入选的研究进行质量评分，1～2分为低质量研究，3～5分为高质量研究。文献筛选及信息摘录均由两名研究人员独立平行完成，交叉核对，出现疑问或意见不一致时，通过集中讨论（至少3人）或征求第三方专家意见解决。

1.4 统计学分析利用Review Manager 5.3进行χ2检验和计算I2值，以检测和量化研究间的统计学异质性，若P＜0.05或I2＞25%，认为研究间无明显异质性，若P＜0.05或I2＞50%，则认为研究间存在显著的统计学异质性。需考虑研究间异质性的来源有，原始研究两组患者基线特征（性别、年龄、病程、病情、合并症等）是否可比和疗效评价标准不同。依据不同疗效评价标准进行亚组分析，按照两组患者基线特征是否可比进行敏感性分析。采用随机效应模型Der-Simonian Laird法[11]对各研究数据进行合并分析，鉴于研究结局为计数资料，采用OR值及其95%可信区间CI作为效应量；采用漏斗图检验发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选结果初检出11篇英文文献和4060篇中文文献，通过查重、阅读题目和摘要后筛选出305篇阅读全文，按照纳入排除标准本次研究共纳入24[8,9,12-32]篇文献，均为在中国实施的并且中文发表的RCT（21篇）或半随机对照试验（3篇）。文献纳入排除流程见图1。

2.2 纳入临床试验研究的一般特征纳入研究的样本量范围为40～318例，药物治疗时间范围14～90 d，5个[15,19,20,27,30]（20.8%）研究未提及用药疗程。速效救心丸多为（19/24，79.2%）舌下含服，疗程2周以上的服用方式：为一次4～6粒，3/日；急性发作时，一次10～15粒，消心痛多为（21/24，87.5%）每次10 mg，3/日。大部分原始研究（19/24，79.2%）在两组患者年龄、性别、病程、病情、合并症描述为有可比性，1个（4.2%）研究只描述两组在年龄、性别比，4个[9,15,20,23]（16.7%）研究未描述两组基线特征，（表1）。

图1 文献纳入排除流程图

2.3 文献质量评价对原始临床试验研究进行质量评价， 21个（87.5%）研究说明采用随机分配，但未具体描述随机化方法，3个（12.5%）研究[9,12,15]未描述是否采用随机分配；所有研究未描述分配隐匿的方法；安丽[7]和杨树东[8]2个（8.3%）研究采用单盲，其他研究未描述；所有研究均未描述研究对象失访的情况。

表1 纳入的临床试验研究的基本特征（n=24）

2.4 Meta分析结果

2.4.1 心绞痛症状总有效率共24个研究进行了治疗冠心病心绞痛临床疗效的比较，患者共计3006例，χ2检验结果提示研究间无明显异质性存在（I2=29%，P=0.09）。Meta分析结果显示，速效救心丸治疗冠心病心绞痛患者的临床症状疗效总有效率优于消心痛，OR为2.84（95%CI：2.15～3.76，P＜0.05），结果有统计学意义（图2）。

2.4.2 心电图改善共19个研究进行了心电图改善方面的比较，患者共计2508例，χ2检验结果提示研究间无明显异质性存在（I2=32%，P=0.09）。Meta分析显示，在心电图改善方面，速效救心丸优于消心痛OR为1.67（95%CI：1.35～2.07，P＜0.05），结果有统计学意义（图3）。

图2 速效救心丸 vs. 消心痛治疗心绞痛临床症状疗效比较的森林图

图3 速效救心丸 vs. 消心痛在治疗心绞痛心电图改善方面比较的森林图

2.4.3 亚组分析根据疗效评价标准不同进行亚组分析，12个（50%）研究[7,8,13,14,19,20,23,26,27,30-32]判断，参考1979年中西医结合治疗冠心病心绞痛及心律失常座谈《冠心病心绞痛及心电图疗效评定标准》，7个（29.2%）研究[16-18,21,22,25,30]参考卫生部于1993年制定的《新药（西药）临床及临床前研究指导原则》中“心血管系统药物临床研究指导原则”，5个（20.8%）研究[9,12,15,24,28,29]定义了心绞痛症状疗效或心电图改善情况的评价标准，其中胡家庭等[30]的研究心电图改善情况判断参考1979年的《冠心病心绞痛及心电图疗效评定标准》，心绞痛症状疗效判断参考1993年“心血管系统药物临床研究指导原则”。

心绞痛症状疗效方面，参考1979年中西医结合治疗冠心病心绞痛及心律失常座谈《冠心病心绞痛及心电图疗效评定标准》的亚组合并OR为 2.58（95%CI： 1.77～3.77，P＜0.05），结果有统计学意义；参考卫生部1993年制定的《新药（西药）临床及临床前研究指导原则》中“心血管系统药物临床研究指导原则”的亚组合并OR为3.29（95%CI：1.59～6.82）；作者在文献定义标准亚组合并OR为3.19（95%CI：1.93～5.27）；亚组间差异χ2检验，I2=0%（P=0.74）。

心电图改善情况方面，参考1979年中西医结合治疗冠心病心绞痛及心律失常座谈《冠心病心绞痛及心电图疗效评定标准》的亚组合并OR为1.37（95%CI：1.07～1.76，P＜0.05），结果有统计学意义；参考卫生部1993年制定的《新药（西药）临床及临床前研究指导原则》中“心血管系统药物临床研究指导原则”的亚组合并OR为2.28（95%CI：1.63～3.19）；作者在文献定义标准亚组合并OR为2.81（95%CI：1.39～5.68）；亚组间差异χ2检验，I2=74.1%（P=0.02），提示疗效判断标准不同可能对心电图改善的判断有影响。

2.4.4 敏感性分析根据原始研究中两组患者基线特征进行敏感性分析。只对两组患者基线特征可比的研究进行数据合并，结果显示心绞痛症状疗效合并分析结果显示研究间无明显异质性存在（I2=27%，P=0.13），合并OR为2.50（95%CI：1.82～3.42，P＜0.05），结果有统计学意义。心电图改善情况合并分析结果显示研究间无明显异质性存在（I2=27%，P=0.15），合并OR为1.66（95%CI：1.31～2.10，P＜0.05），结果有统计学意义。

2.5 发表偏倚评价采用Review Manager 5.3绘制漏斗图，对速效救心丸 vs. 消心痛治疗冠心病心绞痛的临床症状疗效和心电图改善方面疗效进行漏斗图分析，结果提示可能存在发表偏倚（图4，图5）。

3 讨论

图4 速效救心丸 vs. 消心痛治疗心绞痛临床症状疗效比较的漏斗图

本研究共纳入24篇文献进行Meta分析，总体分析结果显示，速效救心丸心绞痛症状疗效和心电图改善疗效均优于消心痛，OR分别为2.84（95%CI：2.15～3.76）、1.67（95%CI：1.35～2.07），结果均有统计学意义。按照不同的疗效评价标准进行亚组分析后，各亚组间OR值有差异，说明疗效评价标准可能对疗效的判断有所影响。参考1979年中西医结合治疗冠心病心绞痛及心律失常座谈《冠心病心绞痛及心电图疗效评定标准》的亚组心绞痛症状疗效和心电图改善疗效合并OR分别为2.58（95%CI： 1.77～3.77）、1.37（95%CI：1.07～1.76），与总的效应值均较接近。敏感性分析结果提示，将未详细说明患者基线特征可比的研究纳入Meta分析，结果无明显影响。

图5 速效救心丸 vs. 消心痛治疗心绞痛心电图疗效比较的漏斗图

冠心病心绞痛在中医属“胸痹、真心痛”范畴，病机为本虚标实，治则以通为用，通补兼施。速效救心丸有补气活血、通痹止痛的功效。基础研究证明，速效救心丸的滴丸剂型使其含服时起效快、生物利用度高[33]，可迅速发挥镇静止痛、改善微循环的药理作用，达到扩张冠脉、增加血流量、缓解心肌缺氧，有效缓解冠心病心绞痛的目的。消心痛隶属硝酸酯类药物，是治疗心血管疾病的经典药物[34]，治疗心肌缺血的机制包括，通过扩张静脉以降低心肌耗氧量，扩张冠状动脉、开放侧支循环以增加冠脉流量。通常消心痛服用方式为口服，生物利用度为20%～30%，有显著的首过效应[35]，经肝脏代谢后的活性物质单硝酸异山梨酯发挥部分药理作用，缓解心绞痛的症状起效较慢，同时硝酸酯类药物的耐药性[16]也是临床应用常遇到的问题，表现为在原有剂量下缓解心绞痛的效应减弱或消失，目前机制尚无定论。据此推断，药物剂型导致的生物利用度不同和消心痛的耐药性可能是导致速效救心丸与消心痛在临床疗效和心电图改善率方面有差异的原因。另外由于两种药物发挥药理作用的活性成分剂量不尽相同，可能会对疗效有影响。

与既往已发表研究相比，本研究检索年份延长，较为全面的纳入了多项研究，并且考虑异质性的来源，进行了敏感性分析和亚组分析。

本研究的局限性在于：（1）疗效评价标准不统一，且目前缺乏国内外广泛认可的标准[36]；（2）缺乏反映长期疗效的指标，例如：硝酸甘油使用量、心绞痛发作次数、健康相关生活质量等；（3）纳入的大部分原始研究存在方法学质量的问题，21个研究说明采用随机化，但均未描述具体的随机化方案，可能存在随机化不严谨的情况；所有研究均未采用合适的盲法，可能导致选择偏倚、测量偏倚等；所有研究均未实施分配隐匿，可能导致选择偏倚。总体而言，纳入的研究质量不高，结果的论证强度有限；（4）可能存在发表偏倚，一些阴性结果研究可能未发表。

虽然Meta分析结果显示速效救心丸临床治疗冠心病心绞痛的疗效优于消心痛，但考虑到原始研究质量等局限性，仍需要多中心、大样本、高质量的随机对照试验进一步验证结果，为临床选择用药提供高质量的证据。

[1] 吴锡桂. 我国人群冠心病流行现况与趋势[J]. 中国慢性病预防与控制,2003(4):190-1.

[2] 慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南[J]. 中华心血管病杂志,2007(3):195-206.

[3] Hemingway H,Mccallum A,Shipley M,et al. Incidence and prognostic implications of stable angina pectoris among women and men[J]. JAMA,2006,295(12):1404-11.

[4] 李秋怡,干国平,刘焱文. 川芎的化学成分及药理研究进展[J]. 时珍国医国药,2006(7):1298-9.

[5] 吴寿荣,程刚,冯岩. 冰片药理作用的研究进展[J]. 中草药,2001(12):90-2.

[6] 孙宝贵,陈维. 硝酸酯临床应用的新进展[J]. 国外医学. 心血管疾病分册,2002(4):245-8.

[7] 安丽. 速效救心丸治疗心绞痛103例临床观察[J]. 青岛医药卫生,1998(6):42-3.

[8] 杨树东,梁泰江. 速效救心丸治疗不稳定型心绞痛疗效总结[J]. 天津药学,2000,12:28-30.

[9] 吕国英. 速效救心丸治疗心绞痛的临床观察[J]. 时珍国医国药,2003,14(8):476.

[10] Jadad AR,Moore RA,Carroll D,et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: is blinding necessary[J]? Control Clin Trials,1996,17(1):1-12.

[11] Dersimonian R,Kacker R. Random-effects model for meta-analysis of clinical trials: an update[J]. Contemp Clin Trials,2007,28(2):105-14.

[12] 高云颂,钱秋玉,郝影霞. 速效救心丸与消心痛治疗老年冠心病心绞痛对照研究[J]. 北京中医,2006,25(5):320.

[13] 李玉平. 速效救心丸治疗冠心病心绞痛临床观察[J]. 天津药学,2000,12:47.

[14] 陈文广. 3种抗冠心病药物治疗稳定型心绞痛的临床评价[J]. 云南中医中药杂志,2008,29(3):17.

[15] 袁国标. 速效救心丸与消心痛治疗心绞痛的疗效观察[J]. 心血管康复医学杂志,2000,9(3):71-2.

[16] 刘德桓. 速效救心丸与消心痛治疗稳定型心绞痛耐药性的对照研究[C]. 杭州:2000.

[17] 朱培森. 速效救心丸改善心肌缺血的临床观察[J]. 天津药学,2000,12:22-3.

[18] 陈翠兰. 速效救心丸治疗冠心病心绞痛36例观察[C]. 杭州:2000.

[19] 孙步策. 速效救心丸与消心痛治疗冠心病心绞痛疗效比较[J]. 中国自然医学杂志,2002,4(3):185-6.

[20] 马璋如,宏惠田,杨铁山. 速效救心丸治疗冠心病心绞痛疗效观察[C]. 杭州:2000.

[21] 高靖. 速效救心丸治疗冠心病心绞痛98例疗效观察[J]. 中国全科医学,2003,6(3):250-1.

[22] 李绍敏. 速效救心丸治疗冠心病心绞痛30例疗效分析[J]. 天津药学,2000,12:33-4.

[23] 郭蕴元,高举真. 速效救心丸治疗冠心病心绞痛临床观察[J]. 中国中医急症,1996,5(3):115-6.

[24] 张经伦,曾仁. 速效救心丸与消心痛联合治疗冠心病心绞痛33例[J]. 天津药学,2000,12(B11):34-5.

[25] 王昌华,丁爱秀,陆杏锦. 速效救心丸治疗稳定型心绞痛临床观察[C]. 杭州:2000.

[26] 刘晓春. 速效救心丸治疗冠心病心绞痛78例疗效观察[J]. 天津药学,2000,12:31-2.

[27] 侯永金. 速效救心丸治疗冠心病心绞痛84例临床疗效观察[J]. 天津药学,2000,12:42-3.

[28] 胡梅. 速效救心丸治疗冠心病心绞痛68例临床观察[J]. 天津药学,2000,12:36-7.

[29] 占亚雄. 速效救心丸治疗老年冠心病心绞痛的疗效观察[J]. 天津药学,2000,12:46-7.

[30] 胡家庭,濮艳姑. 速效救心丸治疗冠心病心绞痛临床疗效观察[J].天津药学,2000,12:19-21.

[31] 李海聪,史载祥. 效救心丸对冠心病危险因素的影响的临床研究[C].中医杂志,2000:3-6.

[32] 唐光钰. 速效救心丸治疗冠心病心绞痛124例临床观察[J]. 天津药学,2000,12:40-1.

[33] 刘建清,曲韵智,彭晓云,等. 中药滴丸剂的研究进展[J]. 中国新药杂志,2006(16):1334-7.

[34] 戚文航. 硝酸酯治疗新进展[J]. 中华心血管病杂志,2002(3):62-4.

[35] 李静,程务本. 硝酸异山梨酯缓释剂的作用机制,耐药性及临床应用[J]. 中国临床药学杂志,1998,7(2):93-8.

[36] 王阶,何庆勇,姚魁武,等. 冠心病心绞痛病证结合疗效评价标准的研究[J]. 中医杂志,2008(9):842-4.

[37] 楼洪刚,刘芳,翟所迪. 氨溴索雾化吸入治疗肺炎的系统评价[J].中国循证医学杂志,2006(6):421-9.

Efficacy of Suxiaojiuxinwan vs. Isosorbide Dinitratein patients with angina pectoris: a meta-analysis

WANG Wei-wei*, HUANG Yuan-sheng, ZHUO Lin, FANG Ren-fei, ZHAN Si-yan.*Department of Epidemiology and Biostatistics, School of Public Health, Peking University, Beijing 100191, China.

ZHAN Si-yan, E-mail: siyan-zhan@bjmu.edu.cn

ObjectiveTo evaluate the efficacy of Suxiaojiuxinwanin comparison with IsosorbideDinitratein patients with angina pectoris.MethodsMedline, Embase,the Cochrane library and four Chinese databases including VIP, SinoMed, CNKI and wanfang, were systematically searched from inception through August 31th, 2014 with the keywords including "suxiaojiuxinwan" for patients with angina of coronary heart disease. Relevant information was extracted and data was analyzed using random-effects model.Results24eligible trials in total were included in our review, involving 1704 cases in intervention groups and 1302 cases incontrol groups. Theoverall incidence of symptom alleviationwassignificantly higher in the patients taking Suxiaojiuxinwanthan IsosorbideDin itrate(OR=2.84，95%CI：2.15～3.76， P＜0.05）.Significant difference was also found in theelectrocardiogram( ECG)improvement between Suxiaojiuxinwan and IsosorbideDinitrate (OR=1.67, 95%CI：1.35～2.07，P＜0.05）.ConclusionThe efficacy of Suxiaojiuxinwanmay be better than IsosorbideDinitrate in improving symptom and ECG among patients with angina pectoris.Due to probable publication bias and low quality of included articles, the conclusion of the systematic review need to be proved by large-scale clinical trials and comparative effectiveness researchof high methodological quality.

Suxiaojiuxinwan;IsosorbideDinitrate;Angina pectoris; Meta-analysis

R541.4

A

1674-4055(2015)03-0298-06

2014-12-20）

（责任编辑：孙竹，曾宪涛）

100191 北京,北京大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系

詹思延,E-mail:siyan-zhan@bjmu.edu.cn

10.3969/j.1674-4055.2015.03.03