盐酸替罗非班在复杂冠状动脉病变介入治疗中的临床观察

胡雪红，李运田，李俊峡，谭琛

• 论著 •

盐酸替罗非班在复杂冠状动脉病变介入治疗中的临床观察

胡雪红，李运田，李俊峡，谭琛

目的评价盐酸替罗非班在复杂冠状动脉病变介入治疗中的有效性及安全性。方法连续选取北京军区总医院心研所2013年4月至2014年4月期间收治的诊断为冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病），经冠状动脉造影证实为复杂冠状动脉病变的患者，共104例，其中男性56例，女性48例，年龄50～72岁，平均年龄（61.73±6.43）岁。随机分为对照组（n=52）及盐酸替罗非班治疗组即强化组（n=52）。对照组给予介入治疗，低分子肝素、口服阿司匹林片皮下注射、氯吡格雷片、他汀类药物、β受体阻滞剂和或ACEI类药物。强化组在对照组用药基础上，给予盐酸替罗非班冠脉内注入及静脉维持治疗。评估两组PCI术后30 d的主要不良心血管事件（MACE）。检测术后肌钙蛋白I（TNI）、手术前后高敏C-反应蛋白（hs-CRP）变化。记录术后心绞痛发作情况及出血、血小板减少等情况。结果强化组TNI和△hs-CRP明显低于对照组，分别为[（0.11±0.05）ng/ml vs. （1.22±0.83）ng/ml]、[（1.59±0.58）mg/L vs. （5.68±1.34）mg/L]，差异有显著统计学意义（P均＜0.01）。强化组无MACE发生，对照组发生1例于15 d时不明原因猝死，1例亚急性支架血栓形成致急性心肌梗死。两组均有心绞痛发生，强化组明显低于对照组（1.9% vs. 15.4%），有统计学意义（P=0.031）。术后TIMI血流3级比例强化组高于对照组（100% vs. 88.5%），TIMI血流2级比例强化组低于对照组（0% vs. 11.5%），差异均有统计学意义（P均＜0.05）。强化组发生1例轻微出血，为出血点，停用替罗非班后，出血点减少。2例小出血，分别是血尿和鼻出血。对照组2例轻微出血，为眼结膜充血和牙龈出血。1例小出血为术后穿刺部位出血。强化组术后血红蛋白下降幅度大于对照组[（1.81±0.565）g/L vs. （1.62±0.530）g/L]，但无统计学意义（P=0.078）；血小板减少症（GIT）仅在强化组发生1例，并且为轻度减少。结论盐酸替罗非班在复杂冠状动脉病变的介入治疗中疗效和安全性较好。

盐酸替罗非班；复杂冠脉病变；冠脉介入治疗

自2003年药物洗脱支架（drug-eluting stent，DES）的出现，开拓了经皮冠状动脉介入治疗（PCI）技术的新篇章。DES虽然降低了支架内再狭窄的发生率，却使支架内血栓发生率增多。同时冠状动脉复杂病变也易发生无复流现象。因此，围手术期抗栓治疗非常重要。替罗非班为GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂代表性药物，在急性心肌梗死患者中应用较多。本研究旨在观察针对复杂冠状动脉病变介入治疗中，应用盐酸替罗非班治疗的临床应用价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象和分组连续选取北京军区总医院心研所2013年4月至2014年4月期间收治的诊断为冠状动脉粥样硬化性心脏病，经冠状动脉造影证实为复杂冠状动脉病变的患者，共104例，其中男性56例，女性48例，年龄50～72岁，平均年龄（61.73±6.43）岁。根据《缺血性心脏病的命名及诊断标准》（WHO制订），稳定型心绞痛（SAP）15例，不稳定型心绞痛（UAP）61例，非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）28例。排除标准：ST段抬高型心肌梗死；血小板计数＜100 ×109/L；有活动性内出血（消化道出血、存在血流动力学不稳定的血尿）；颅内出血史；颅内肿瘤；动静脉畸形及动脉瘤；风湿性心脏病；急性感染；严重肝肾功能不全等。患者均签署知情同意书，入选的患者随机分为盐酸替罗非班治疗组即强化组（52例）及对照组（52例）。复杂冠状动脉病变定义：美国心脏病学院和美国心脏协会（ACC/AHA）专家组于1998年将冠状动脉病变根据复杂程度分为A、B1、B2、C型，将B2和C型划分为复杂病变。在B型病变中，存在一个B型的病变定义B1型，存在2个或2个以上病变为B2型。本研究共入选B2型冠状动脉病变50例，强化组23例，对照组27例；C型冠状动脉病变54例，强化组29例，对照组25例。

1.2 方法

1.2.1用药方法对照组经皮冠状动脉介入治疗术前常规双联抗血小板治疗，术中给予80～100 u/kg的肝素，术后常规双抗，同时给予低分子肝素（1 mg/kg），1/12 h，连续皮下注射5～7 d，依据病情决定是否应用β受体阻滞剂和/或ACEI。强化组在对照组基础上，于术中在冠状动脉内直接注入盐酸替罗非班（欣维宁，武汉远大制药集团股份有限公司，5 mg/100 ml）：以10μg/kg的剂量5 min推注完毕，之后以0.15μg/（kg·min）的剂量持续静脉泵入24～36 h。

1.3 观察指标

1.3.1血清学指标术后24 h抽取静脉血，采用化学发光法检测肌钙蛋白I（TNI）水平，正常值小于0.04 ng/ml；术后24 h及术前均抽取静脉血，采用免疫乳胶比浊法测定hs-CRP，求取△hs-CRP，△hs-CRP分为＜3 mg/l和＞3 mg/l。术后6 h检测血常规。

1.3.2 术后心绞痛发生率术后记录胸痛，持续时间小于15 min，伴随心电图ST动态变化或运动负荷试验阳性情况。

1.3.3 30天主要不良心血管事件（MACE）记录术后30 d MACE，包括全因的死亡，支架内血栓，靶血管重建术或新近出现的心肌梗死[1]。支架内血栓定义：是指在支架置入后，由于各种因素的作用在支架置入部位形成血栓。本研究中指血管造影证实的支架内血栓。根据美国学术研究联合会依据支架置入到术后血栓发生的时间进行支架血栓分型：①急性血栓形成：支架置入术后24 h内形成的支架内血栓；②亚急性血栓形成：支架置入术后1到30天内形成的支架内血栓；③晚期血栓形成：支架置入术后30 d到1年内形成的支架内血栓；④迟发晚期血栓：支架置入术后1年以上形成的支架内血栓。

1.3.4 TIMI血流分级0级：无灌注，相关血管完全闭塞，无造影剂通过；1级：少量造影剂通过狭窄部位，但远端血管床显影不充分；2级：狭窄部位能通过造影剂，可使远端血管显影，但造影剂流经近端血管的速度比狭窄部位的速度快，或狭窄部位远端造影剂的排空比非严重狭窄部位迟缓；3级：造影剂充盈远端血管迅速，前向血流达到近端血管床的速度与达到远端血管床的速度相当。

1.3.5 出血情况根据欧洲心脏病协会血栓工作组关于急性冠脉综合症和介入治疗的出血事件专家共识（TIMI 出血分级标准）分为以下三类：①主要出血：颅内出血或临床可见出血（包括影像学）伴血红蛋白浓度下降≥5 g/dl；②小出血：临床可见出血伴血红蛋白浓度下降3～5 g/dl；③轻微出血：临床可见出血伴血红蛋白浓度下降＜3 g/dl。（血红蛋白下降幅度用△Hb表示）

1.3.6 血小板变化GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂诱导的血小板减少症（GIT）判定标准[2,3]：GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂应用24 h内，轻度血小板减少症：血小板计数＜100×109/L；重度血小板减少症：＜50 ×109/L；极重度血小板减少症：＜20×109/L。

1.4 统计学方法采用SPSS 19.0版统计软件进行数据统计分析，计量数据以均数±标准差（±s）表示，组间均数比较采用t检验。计数资料采用χ2检验，P＜0.05差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者临床情况两组患者年龄，男性比例，高血压、糖尿病比例，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、肌酐水平以及NSTMI、UAP、SAP比例差异无统计学意义（P均＞0.05）（表1）。

2.2 冠状动脉介入情况两组冠状动脉造影提示B2型病变及C型病变的构成比例、置入支架的数量差异无统计学意义（P均＞0.05）（表2）。

2.3 有效性比较

2.3.1 两组TNI与△hs-CRP变化强化组TNI和△hs-CRP明显低于对照组，分别为[（0.11±0.05）ng/ml vs. （1.22±0.83）ng/ml]、[（1.59±0.58）mg/L vs. （5.68±1.34）mg/L]，差异均有显著统计学意义（P均＜0.01）（表3）。

2.3.2 术后心绞痛及30 d的MACE事件强化组无MACE发生，对照组发生1例于15 d时不明原因猝死，1例亚急性支架血栓形成致急性心肌梗死，通过再次给予置入支架，及术后强化抗血小板治疗后症状好转。但是两组无明显统计学意义（P=1.000）（表4）。两组均有心绞痛发生，强化组明显低于对照组（1.9% vs. 15.4%），有统计学意义（P=0.031）。其中强化组发生的1例经过复查冠脉造影证实无支架内血栓及再狭窄，其它冠脉无狭窄，药物对症治疗后好转。对照组发生8例，2例冠脉造影后提示为其它轻度狭窄病变进展所致的心肌缺血症状，进行血管重建后好转。2例考虑血管内膜功能异常及微血管病变所致的心绞痛症状，给予强化他汀、抗血小板药物治疗后好转。2例考虑为冠脉痉挛导致，给予联合盐酸地尔硫卓后症状好转。1例存在氯吡格雷抵抗，更换为替格瑞洛后好转。1例考虑为焦虑症状，给予抗焦虑对症后症状好转。

2.3.3 术后TIMI血流分级术后TIMI血流3级比例强化组高于对照组（100% vs. 88.5%），TIMI血流2级比例强化组低于对照组（0% vs. 11.5%），差异均有统计学意义（P均＜0.05）（表5）。

2.4 安全性比较强化组发生1例轻微出血，为出血点，停用替罗非班后，出血点逐渐减少。2例小出血，分别是血尿和鼻出血，停用替罗非班，血尿给予3次呋喃西林液体进行膀胱冲洗后24 h未再出现血尿，鼻腔少量出血，经过专科会诊后考虑鼻腔粘膜干燥，未停用药物，给予鼻腔局部处理后自行停止出血。对照组2例轻微出血，为眼结膜充血和牙龈出血，经过临床会诊后诊断为结膜炎，与药物无关，给予滴眼液后好转。牙龈出血，给予局部棉球压迫后好转。1例小出血为术后穿刺部位出血，停用低分子肝素后好转。强化组与对照组均无大出血，两组小出血及微出血发生率无统计学差异（P=1.000）。强化组术后血红蛋白下降幅度大于对照组[（1.81±0.565）g/L vs. （1.62±0.530）g/L]，但无统计学意义（P=0.078）；血小板减少症（GIT）仅在强化组发生1例，且轻度减少，停用替罗非班后未予任何处理，停药6 h复查血小板恢复正常（表6）。

3 讨论

表1 两组基本资料

表2 两组冠脉介入情况比较

表3 两组血清指标比较

表4 两组术后心绞痛与MACE事件比较（n，%）

表5 两组术后TIMI血流比较

表6 两组不良反应发生率比较

随着冠脉治疗技术的发展，DES大幅度降低了支架内再狭窄的比率，但DES可能发生支架内血栓。支架内血栓形成的主要机制是血管内膜内皮细胞（EC）在PTCA及支架置入时由于机械所致功能受损，EC撕脱，内皮下基质与胶原暴露，使血管内附壁血栓形成[4]。可见支架内血栓的形成与许多因素相关，既与患者本身的基础疾病因素相关，又与术者的操作手法、器械本身的特点明显相关。但研究表明急性血栓及亚急性血栓的形成，不仅与DES支架的机械操作有关[5]，还与抗血小板治疗有关。国外也有报道证实血小板与PCI术后心血管事件有着密切关系[6]。临床常见的抗血小板药物有阿司匹林，氯吡格雷。阿司匹林的特点在应用后数小时内重新获得产生前列环素的能力，抗血小板作用较弱。氯吡格雷由于基因多态性容易发生抵抗现象。血小板聚集形成的过程中，血小板受体GPⅡb/Ⅲa的活化形成与纤维蛋白原（或von willebrand即vWF因子）的交联形成血小板聚集的最后共同途径，故盐酸替罗非班做为GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的代表性药物，可与 GPⅡb/Ⅲa受体和纤维蛋白原的结合产生竞争性抑制[7]。其特点是具备抗血小板和抗炎双重作用、还可以提高血小板对一氧化氮的生物利用度。给药后立即起效，效果强大，具有明显优势。并且，半衰期较短（2.5～5 h），停药4 h后血小板功能迅速恢复。在2008年[8]，Marmur JD等人发表了一篇文章，文章中的一项研究表明，以及GOLD研究均证明，GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂给药后3～10 min血小板抑制率达到95%。有研究提出在冠状动脉内注入替罗非班，能够更有效地防止血小板激活或溶解血小板血栓，改善微循环，降低心血管不良事件[9,10]。因此，血小板膜糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂是拮抗冠脉内血栓较为有效的药物[11-13]。

本研究结果提示患者PCI术后应用盐酸替罗非班可致TNI、△hs-CRP增高幅度降低，提示微栓塞或心肌损伤减轻，可能与替罗非班改善TIMI血流，以及改善微循环功能有关，因此也减少术后心绞痛发生率，但主要不良心血管事件无明显差异，需要进一步临床多中心的临床观察。未发生明显的出血及血小板下降，安全性较好。综合上述，替罗非班在复杂冠脉病变PCI中应用有一定价值，疗效及安全性较好。

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Clinical observation on tirofiban in treatment of complex coronary artery lesions with percutaneous coronary intervention

HU Xue-hong*, LI Yun-tian, LI Jun-xia, TAN Chen.*Southern Medical University, Guangzhou 510515, China.

LI Yun-tian, E-mail: LYT305@126.com

ObjectiveTo review the efficacy and safety of tirofiban in treatment of complex coronary artery lesions with percutaneous coronary intervention (PCI).Methods The patients with coronary heart disease (CHD) diagnosed as complex coronary artery lesions (n=104, male 56, female 48, aged from 50 to 72 and average age=61.73±6.43) were chosen from Apr. 2013 to Apr. 2014. All patients were randomly divided into control group and intensive group (each n=52). The control group was given PCI and low molecular weight heparin, aspirin, clopidogrel, statins, β-blockers and ACEI, and intensive group was given intravenous injection of tirofiban hydrochloride based on the same therapy and drugs as those in control group. After PCI for 30 d, major adverse cardiovascular events (MACE) were reviewed in 2 groups. The changes of cardiac troponin I (TNI) and high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) were detected, and incidence of angina attack, bleeding and thrombocytopenia were recorded after PCI.ResultsThe levels of cTnI and hs-CRP were significantly lower in intensive group than those in control group [(0.11±0.05) ng/mL vs. (1.22±0.83) ng/mL, (1.59±0.58) mg/L vs.（5.68±1.34） mg/L, all P＜0.01]. There was no MACE in intensive group, and 1 case of unexplained sudden death on the 15th d and 1 case of acute myocardial infarction due to in-stent subacute thrombosis in control group. There were cases of angina pectoris in 2 groups but much less in intensive group than those in control group (1.9% vs. 15.4%, P=0.031). The percentage of patients with grade-3 TIMI was higher in intensive group than that in control group (100% vs. 88.5%) and that with grade-2 TIMI was lower in intensive group than that in control group (0% vs. 11.5%, all P＜0.05). In intensive group, 1 case had slight bleeding (petechia) and was relieved after stopping tirofiban, and 2 cases had minor bleed (hematuresis and hemorrhinia). In control group, 2 cases had slight bleeding (conjunctival congestion and gingival bleeding) and 1 case had minor bleeding (bleeding at puncture point). The descend range of hemoglobin was higher in intensive group than that in control group [(1.81±0.565) g/L vs. (1.62±0.530) g/L] without statistical significance (P=0.078). There was only 1 case of mild thrombocytopenia in intensive group.ConclusionTirofiban hydrochloride has good curative effect and higher safety in treatment of complex coronary artery lesions with PCI.

Tirofiban hydrochloride; Complex coronary artery lesions; Coronary intervention treatment

R816.2

A

1674-4055(2015)03-0313-04

2015-01-06）

（责任编辑：姚雪莉）

510515 广州,南方医科大学(胡雪红);南方医科大学解放军305医院心内科(李运田);北京军区总医院心研所(李俊峡,谭琛)

李运田,E-mail:LYT305@126.com

10.3969/j.1674-4055.2015.03.07