替罗非班在急性缺血性卒中应用的研究进展

2020-01-09陈子龙周凤坤

中国医药科学 2020年16期

陈子龙周凤坤

南宁市第一人民医院神经内科二区，广西南宁 530022

抗血小板药物被认为是急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）二级预防的“三大基石”之一，国内外各项指南及共识均一致肯定了抗血小板聚集治疗在缺血性卒中的重要地位及意义。但抗血小板药物亦是一把“双刃剑”，在降低AIS 发生及复发率的同时，可能增加出血风险或药物抵抗。阿司匹林、氯吡格雷是临床上应用最广泛的抗血小板药物，其疗效及安全性已得到肯定[1]，但仍未能满足临床需要。研究发现，约有5% ～60% 使用阿司匹林的患者由于存在“阿司匹林抵抗”，不能有效抑制血小板聚集，使服药5 年内血栓性事件复发率增高[2]。而氯吡格雷口服后一般数小时起效，不能满足急诊介入治疗对血小板的即刻快速抑制的需求；同时由于“氯吡格雷抵抗”，使得抗血小板聚集疗效降低或无[3]。此外，阿司匹林或氯吡格雷导致的出血并发症（尤其在老年患者中）受到日益重视。故理想的抗血小板聚集药物应具有起效快、反应好、不良反应少等特点。

替罗非班是糖蛋白Ⅱb/ Ⅲa 受体拮抗剂，在急性冠状动脉综合征中应用的疗效及安全性已得到证实[4]，但其在AIS 中的应用仍处于研究和探索阶段。故笔者将替罗非班在AIS 中的作用做一综述。

1 替罗非班的药理作用机制

替罗非班是一种高效、可逆的新型非肽类糖蛋白Ⅱb/ Ⅲa 受体拮抗剂，主要通过阻止纤维蛋白原和血小板糖蛋白Ⅱb/ Ⅲa 受体的结合，进而阻止血小板的聚集和交联作用[4]。替罗非班具有分子量小（440.597），半衰期短（1.4 ～ 1.8h），起效快（静脉给药5min 后起效），撤药后4h 左右血小板功能迅速恢复等特点，因此替罗非班可安全、有效地抑制血小板聚集。

2 替罗非班在AIS中的临床应用现状

目前替罗非班的说明书并未提及替罗非班在AIS 中的治疗作用，但国内外众多学者仍就替罗非班在AIS 中的临床应用做了大量的研究，2019 年中国专家共识对替罗非班在动脉粥样硬化性脑血管疾病中的临床应用给予了肯定意见。

一项纳入17 项研究共2914 名AIS 患者的Meta 分析[5]结果表明，替罗非班并不增加颅内出血风险及死亡率；但明显增加了致死性颅内出血风险；亚组分析显示静脉使用替罗非班是安全的，但动脉注射替罗非班与增加致死性颅内出血风险有关；替罗非班未能改善神经功能缺损状况。提示替罗非班在静脉治疗中是安全的，是治疗AIS 的潜在选择。

2.1 替罗非班在进展性卒中的应用

替罗非班最初被应用于进展性卒中。进展性卒中神经功能恶化迅速，但多超出了溶栓时间窗，没有有效的治疗方法[6]，因此进展性卒中的治疗一直是个难题。Junghans 等[7]对18 名进展性卒中患者静脉使用替罗非班 [0.4μg/（kg·min），30min 后0.1μg/（kg·min），最少 24h]，以 17 例 AIS 患者为对照组，结果显示两组患者颅内出血的风险及临床预后无差异，提示替罗非班在进展性卒中的应用是安全的。Philipps 等[8]的一项研究纳入了35 例进展性卒中患者，其中14 例为大动脉闭塞型，21 例为小血管闭塞型，所有的患者均予以替罗非班治疗，结果显示替罗非班在进展性卒中患者中具有良好的耐受性，并无严重出血并发症发生。但只有在小血管闭塞的患者中NIHSS 评分得到明显改善，提示替罗非班在进展性卒中中的治疗效果与卒中分型有关。

一项 Meta 分析[9]纳入 12 项研究（共 930 例患者），对盐酸替罗非班治疗急性缺血性脑卒中的临床有效性和药物安全性进行评价，结果表明盐酸替罗非班在改善进展性脑卒中患者神经功能缺损方面疗效优于对照组，而在改善非进展性卒中患者神经功能缺损方面其疗效与对照组相比，组间差异无统计学意义，但在药物安全性方面还需进一步研究观察。

2.2 替罗非班在短暂性脑缺血中的应用

短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）如未能及时获得有效治疗，约有1/3 患者可能发展成为脑梗死。指南推荐予以阿司匹林联合氯吡格雷双抗治疗可降低复发风险，但需密切观察出血风险[1]。

刘志强等[10]比较了两种抗血小板方案治疗反复TIA 的疗效，治疗组予以静脉使用替罗非班24h 后，继续予以阿司匹林联合氯吡格雷；对照组予以阿司匹林联合氯吡格雷双抗治疗，比较两组患者治疗后TIA 复发的次数及治疗期间不良反应。结果显示，治疗组3d 及7d 内TIA 的复发次数明显减少（2.73±0.12） vs. （3.01±0.17），P=0.001；（4.26±0.31） vs. （5.14±0.25），P=0.001；不良反应发生率明显降低（6.67% vs. 22.22%）；脑梗死的发生率明显下降（11.11% vs. 28.89%）。提示在反复TIA 治疗中应用替罗非班抗血小板，疗效优于传统阿司匹林联合氯吡格雷，且安全性良好。

Junghans 等[11]的一项自身对照临床研究，纳入了24 例有连续症状的患者（TIA 或一过性黑矇），通过TCD 检测可见有活跃的微栓子。结果发现，静脉使用替罗非班后微栓子数量明显减少，中位数由38（范围9 ～324）降至0。此外，这种抑制是可逆的，终止替罗非班的使用后，微栓子数量明显增加（中位数为13.5，范围0 ～35）。提示替罗非班可抑制急性血栓形成和减少微栓子数量，尤其在反复发作的 TIA 中。

以上研究表明替罗非班可能能够更好控制TIA的发作，但均为单中心小样本的研究，故替罗非班在TIA 中应用的安全性及有效性还需多中心大样本的研究进一步证实。

2.3 替罗非班在静脉溶栓中的应用

静脉内重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）是目前国内外指南一致推荐的AIS 最为有效的治疗手段。即便如此，rt-PA 的血管再通率在46% 左右，大约14% ～34% 的患者会出现再闭塞[12]，早期可能有73% 的患者出现神经系统功能恶化[13]。血管再闭塞的原因可能与血管内皮损伤、rt-PA激活血小板聚集有关[12]。理论上早期使用抗血小板聚集药物可能减少血管再闭塞的发生。但ARTIS（antiplatelet therapy in combination with rt-PA thrombolysis in ischemic stroke）研究显示，使用rt-PA 后立即静脉应用阿司匹林并不能改善3 月后的神经功能缺损，相反会增加症状性颅内出血的风险[14]。因此指南推荐在溶栓后24h 应用抗血小板聚集药物[1]。近年来已有多项临床研究表明替罗非班在rt-PA 后应用，可以改善患者的神经功能缺损症状。

Seitz 等[15-19]对替罗非班联合 rt-PA 在 AIS 中的应用进行了一系列临床研究。结果发现，替罗非班联合rt-PA 使用，可改善脑血管再通，减少缺血病灶体积[16，18]，改善患者神经功能缺损症状[15，17，19]，没有增加溶栓后的脑出血发生风险及死亡率[18-19]，提示替罗非班联合rt-PA 在AIS 的治疗中是安全有效的。

Li 等[20]对替罗非班联合rt-PA 的安全性及有效性进行了研究。结果显示，与单纯使用rt-PA组相比，替罗非班联合rt-PA 组患者24h 内血管再闭塞率降低（2.4% vs. 22.0%，P=0.025）；7d 时，NIHSS 评分中位数明显降低（1 vs. 6，P=0.002）；3月时mRS 评分≤1 的比例明显增高（70.7% vs.46.2%，P=0.026）。症状性颅内出血、系统性出血率及死亡率两组患者间无统计学差异。提示与单纯使用rt-PA 相比，联合使用替罗非班是安全有效的。

2.4 替罗非班在血管内介入治疗中的应用

血管内介入治疗是急性缺血性脑卒中重要的诊疗手段之一，但术中、术后血管再闭塞的风险高达22% ～34%[21]。替罗非班可以阻断血小板聚集的通路及随后的血栓形成，现已被应用于一系列血管内介入治疗的临床研究中。

有研究人员推测，在血管内治疗前预防性使用替罗非班，可能起到预防血管再闭塞作用。Ernst 等[22]回顾性分析了120 例经DSA 证实的急性椎基底动脉闭塞患者，这些患者在行血管内介入治疗前予以了静脉注射糖蛋白Ⅱb/ Ⅲa 受体拮抗剂，其中37 例为替罗非班，93 例为阿昔单抗。结果在应用替罗非班的患者中，43% 的患者临床预后良好（mRS 0 ～ 3），27% 的患者死亡，9% 的患者出现症状性颅内出血。提示对于椎基底动脉闭塞的血管内治疗前静脉使用替罗非班可能更加有效。

此外，替罗非班也常作为血管内介入治疗后血管再通失败的补救措施。Kang 等[23]对132 例血管再闭塞的患者进行再次机械取栓术辅以动脉注射小剂量替罗非班，结果85.7% 的再闭塞患者溶栓成功，2/3 患者血管再通，所有的病例均未出现症状性颅内出血。Seo 等[24]回顾性分析了18 例机械取栓失败的患者，继予以支架置入或血栓抽吸术及动脉注射替罗非班。结果显示17 例患者（94.4%）成功获得了血管再通（TICI 分级2b 级和3 级）；围手术期并发症5 例：栓塞远端移位5 例，血管穿孔1 例；3 例患者死亡；9 例患者（50%）3 月后预后良好（mRS ＜2）。以上研究提示血管内介入治疗后出现血管再闭塞的患者，补救性给予替罗非班可增加血管再通。

但也有研究得出不同结论。一项Meta 分析显示，在急性缺血性脑卒中机械取栓术中使用替罗非班并没有显著增加血管再通率和术后3 个月良好预后率，颅内出血并发症也无明显差异[25]。