声辐射力脉冲成像技术指导恩替卡韦、复方鳖甲软肝片治疗肝纤维化的效果分析

张　宇,董常峰,李汉英,廖雪姣,骆永芳,单灵波，何　清，王　耀

(深圳市第三人民医院1.超声科；2.肝病科,广东 深圳　518112)



声辐射力脉冲成像技术指导恩替卡韦、复方鳖甲软肝片治疗肝纤维化的效果分析

张宇1,董常峰1,李汉英1,廖雪姣2,骆永芳1,单灵波1，何清2，王耀1

(深圳市第三人民医院1.超声科；2.肝病科,广东 深圳518112)

摘要：目的探讨声辐射力脉冲成像技术指导恩替卡韦联合复方鳖甲软肝片治疗肝纤维化的临床疗效。方法 选择2012年6月—2014年5月在该院接受治疗的肝纤维化患者90例，随机分成观察组及对照组，各45例，对照组给予恩替卡韦治疗，观察组给予恩替卡韦联合复方鳖甲软肝片治疗，疗程48周，分别于治疗前、治疗24周、治疗48周行声辐射力脉冲成像技术(ARFI)检查，评价两组治疗效果。结果 观察组临床有效率为95.6%，对照组临床有效率为91.1%，两组比较无统计学差异(P>0.05)。治疗前两组患者横向剪切波速值(VTQ)、丙氨酸转肽酶(ALT)、天冬氨酸转肽酶(AST)比较无统计学差异(P>0.05)，治疗后24周、48周两组患者VTQ速度、ALT及AST均显著降低(P<0.05)，观察组VTQ速度、ALT及AST显著低于对照组(P<0.05)。治疗前两组患者血清透明质酸(HA)、层黏蛋白(LN)、Ⅲ型前胶原肽(PCⅢ)、Ⅳ型胶原(CⅣ)比较无统计学差异(P>0.05)，治疗后24周、48周两组患者血清HA、LN、PCⅢ、CⅣ均显著降低(P<0.05)，观察组血清HA、LN、PCⅢ、CⅣ显著低于对照组(P<0.05)。结论恩替卡韦联合复方鳖甲软肝片治疗肝纤维疗效更佳，通过ARFI检测可以有效的评价治疗方法，指导治疗，对于进一步提高肝纤维治疗效果有积极意义，值得在临床上进行推广应用。

关键词:恩替卡韦；复方鳖甲软肝片；声辐射力脉冲成像；肝纤维化

我国是乙型肝炎高发国家，根据2006年乙型肝炎流行病学调查结果显示，我国乙型肝炎患者超过9300万人，乙型肝炎的防控形势不容乐观[1]。目前临床上对于乙型肝炎主要采用抗病毒治疗及中医中药治疗，其治疗目的是改善肝功能、减轻肝细胞炎性损伤、延缓肝纤维化[2]。然而由于乙型肝炎病毒在体内很难消除，给治疗带来了困难，尤其是肝纤维化患者，如何改善肝功能，延缓甚至扭转肝纤维成为治疗的难点。恩替卡韦是鸟嘌呤核苷酸类似物，是目前抑制乙型肝炎病毒复制活性最强的药物[3]。而复方鳖甲软肝片可以有效抑制肝脏内胶原纤维合成。两者联合治疗对于乙肝纤维化有很好的治疗效果[4]。我院近年来应用恩替卡韦联合复方鳖甲软肝片治疗乙肝纤维化，同时应用声辐射力脉冲成像技术(ARFI)实施评价肝纤维程度，指导治疗，取得了满意疗效，现报道如下。

1资料和方法

1.1临床资料选择2012年6月—2014年5月在我院收治住院的慢性乙型肝炎肝纤维化患者90例，所有患者均符合2010年中华医学会肝病学分会修订的《慢性乙型肝炎防病指南》中慢性乙型肝炎诊断标准[5]，且经肝脏穿刺活性证实存在肝纤维化。排除标准：(1)半年内接受抗病毒治疗及抗肝纤维化治疗者；(2)合并酒精性脂肪肝或非酒精性脂肪肝者；(3)肝硬化晚期或慢性重型肝炎者；(4)合并原发性肝癌者。90例患者按照数字随机法分为研究组和对照组，研究组45例，男性28例，女性17例，年龄35～60(42.3±2.7)岁，HBeAg阳性26例，HBeAg阴性19例。对照组45例，男性29例，女性16例，年龄34～58(42.9±2.5)岁，HBeAg阳性25例，HBeAg阴性20例。两组患者的基线数据资料，差异均无统计学意义(P>0.05)，有可比性。

1.2研究方法对照组患者给予恩替卡韦分散片(江苏正大天晴药业股份有限公司生产，批准文号：国药准字H20100018)0.5 mg·d-1，每天1次。研究组再此基础上服用复方鳖甲软肝片(内蒙古福瑞中蒙药科技股份有限公司生产，批准文号：国药准字Z19991011)每次4片，每天3次。于治疗后24周行ARFI检查，根据检查结果和患者肝功能情况调整用药剂量，总疗程48周。

1.3观察指标(1)观察两组患者治疗前、治疗后24周、治疗后48周临床症状和体征(腹胀、恶心、呕吐、乏力、肝掌、腹水等)改善情况；(2)分别于治疗前、治疗后24周、治疗后48周应用西门子Acuson S2000彩色多普勒超声诊断仪行ARFI检查(凸阵探头4C1，探头频率2.0～4.0 MHz，最大显示深度30 cm，组织基波成像，机械指数1.7)。避开肝实质内可见的血管、胆管结构及局限性病灶，测量横向剪切波速值(VTQ)；(3)分别于治疗前、治疗后24周、治疗后48周测量患者丙氨酸转肽酶(ALT)、天冬氨酸转肽酶(AST)、血清透明质酸(HA)、层黏蛋白(LN)、Ⅲ型前胶原肽(PCⅢ)、Ⅳ型胶原(CⅣ)。

2结果

2.1两组治疗后临床症状、体征改变治疗后观察组临床症状、体征消失25例，减轻18例，无明显变化2例，临床有效率95.6%，对照组临床症状、体征消失21例，减轻20例，无明显变化4例，临床有效率91.1%。两组比较无统计学差异(P>0.05)。

2.2两组患者治疗前后VTQ速度变化及肝功能改变治疗前两组患者VTQ速度、ALT及AST比较无统计学差异(P>0.05)，治疗后24周、48周两组患者VTQ速度、ALT及AST均显著降低(P<0.05)，观察组VTQ速度、ALT及AST显著低于对照组(P<0.05)，见表1。

2.3两组患者治疗前后肝纤维指标改变治疗前两组患者血清HA、LN、PCⅢ、CⅣ比较无统计学差异(P>0.05)，治疗后24周、48周两组患者血清HA、LN、PCⅢ、CⅣ均显著降低(P<0.05)，观察组血清HA、LN、PCⅢ、CⅣ显著低于对照组(P<0.05)，见表2。

表1　两组患者治疗前、治疗24周、治疗48周VTQ速度变化及肝功能改变

注：与治疗前相比*P<0.05；与对照组相比#P<0.05。

表2　两组患者治疗前、治疗24周、治疗48周肝纤维化指标变化

注：与治疗前相比*P<0.05；与对照组相比#P<0.05。

3讨论

肝纤维化是慢性乙型肝炎向肝硬化发展的中间阶段，其发病机制为乙型肝炎病毒长期反复侵害肝细胞，导致肝细胞代谢异常，肝内结缔组织增生[6]。目前，临床上对于肝纤维主要的检测手段包括肝穿刺活检、实验室检查和影像学检查[7]。其中肝穿刺活检准确性最高，是肝纤维化诊断的金标准，但该法为有创性检查，难以广泛开展。血清HA、LN、PCⅢ、CⅣ检测方便，操作简单，但对肝纤维诊断的特异性和敏感性不佳，也不能反映肝纤维的客观情况。ARFI是近年来新兴的无创性评价肝组织弹性的超声诊断技术，它主要利用定量分析纤维化肝组织受超声低能量推进脉冲波作用后的剪切波速度判断肝脏纤维化程度。但国内ARFI检查开展较晚，对于ARFI指导肝纤维化治疗报道较少[8-9]。

在肝纤维治疗方面，目前临床上主要采用抗病毒治疗及中医中药治疗。其中恩替卡韦是目前抑制乙型肝炎病毒复制活性最强的药物，也是美国肝脏病学会和我国《慢性乙型肝炎病毒治疗专家共识》中强调的首选抗乙型肝炎病毒药物[10]。该药物可以与三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷酸竞争性抑制HBV复制。而复方鳖甲软肝片是治疗肝纤维化的中成药物[11]。大量药理学研究证实复方鳖甲软肝片能够有效抑制肝内结缔组织增生，增加胶原降解，改善肝纤维化程度[12-13]。本研究中观察组应用恩替卡韦联合复方鳖甲软肝片治疗，对照组仅应用恩替卡韦治疗，同时应用声辐射力脉冲成像技术(ARFI)实施评价肝纤维程度，指导治疗。结果两组临床有效率比较无统计学差异。但治疗后观察组VTQ速度显著低于对照组，由于VTQ可以反映肝内纤维化病变程度，表明恩替卡韦联合复方鳖甲软肝片治疗肝纤维化疗效更佳。这主要与复方鳖甲软肝片抑制肝内结缔组织增生，增加胶原降解，改善肝纤维程度有关，配合恩替卡韦发挥了更好的治疗效果。从两组患者治疗前后肝功能比较来看，治疗后观察组ALT及AST显著低于对照组，表明观察组经过联合治疗肝功能恢复更好，这对改善肝纤维临床症状，延缓肝纤维病变有重要意义。

本研究还对两组患者治疗前后肝纤维化实验室指标进行了对比，结果治疗后24周、48周两组患者血清HA、LN、PCⅢ、CⅣ均显著降低，观察组血清HA、LN、PCⅢ、CⅣ显著低于对照组。血清HA、LN、PCⅢ、CⅣ含量与肝细胞炎症反应和纤维化程度密切相关，其水平可以反映肝纤维化程度[14]。本研究结果表明观察组治疗后肝纤维化得到有效抑制，肝细胞炎症反应降低，效果优于对照组。同时值得注意的是，由于不同患者肝纤维化程度不同，对于药物反映也不同，因此开展肝纤维化个体化治疗尤为重要，而通过对患者ARFI检测可以有效的评价治疗方法，指导治疗，对于进一步提高肝纤维化治疗效果有积极意义。

综上所述，恩替卡韦联合复方鳖甲软肝片治疗肝纤维疗效更佳，通过ARFI检测可以有效评价治疗方法，指导治疗，对于进一步提高肝纤维化治疗效果有积极意义，值得在临床上进行推广应用。

参考文献：

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doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2015.12.052

基金项目：深圳市科技计划项目(No JCYJ 20140411112047885)

通信作者：董常峰，男，副主任医师，研究方向：肝病超声诊断，E-mail:dongchangfeng7@163.com

(收稿日期：2015-08-14，修回日期：2015-08-26)