水蛭素剂型研究进展

毛全高

(如皋市人民医院药剂科，江苏 如皋　226500)



水蛭素剂型研究进展

毛全高

(如皋市人民医院药剂科，江苏 如皋226500)

摘要：水蛭素是水蛭的活性成分，具有良好的抗凝血和抗血栓作用。但由于临床应用中存在半衰期短、出血危险等不足，实际应用效果并不理想，因此一些水蛭素新剂型的研究也在不断进行。现结合水蛭素的不同药理作用和临床应用对其给药途径及给药剂型进行综述，以期为水蛭素以后的研究和应用提供参考依据。

关键词：水蛭素；药理作用；临床应用；给药途径；给药剂型

水蛭是我国传统中药中常用的活血化瘀通经的良药，始载于东汉时期的药物学专著《神农本草经》。水蛭素(hirudin)是存在于水蛭唾液腺里的一种重要活性成分，是由65～66个氨基酸残基组成的小分子单链环肽化合物，相对分子质量为7 000。水蛭素具有抗凝血和抗血栓的作用，其抗凝作用专一且抗凝活性强于肝素，是一种特异性最强的天然凝血酶抑制剂[1]。水蛭素最开始应用于一些血栓性疾病，随着近年来人们对水蛭素研究的不断进展，其在抗凝、抗栓、抗炎、调脂、改善循环等方面的作用机制不断得到揭示，临床应用得到广泛扩展。但由于受到地理位置、气候条件等因素的影响，天然水蛭素的产量不足、成本较高，临床研究及应用比较受限。随着基因工程技术的发展，现已制得多种重组水蛭素，克服了天然水蛭素来源困难等问题[2]。水蛭素和重组水蛭素有多种给药途径，其中口服给药途径，药物容易在胃肠道被蛋白水解酶降解，并具有首过效应，生物利用度较低；注射给药途径，药物在体内半衰期短，消除速度快，而且容易引起组织坏死等并发症，临床应用也不方便。因此为改善水蛭素的临床应用，我们需要寻找出给药途径方便、临床疗效确切、患者易于接受的水蛭素新剂型[3]。

目前新药研究的热点大都是对现有药物进行分子改造、对药物分子进行结构修饰等。现针对水蛭素在临床应用中所出现的问题，对其进行各种类型的结构改造和修饰，以减少不良反应，提高生物利用度。例如，多功能融合水蛭素、聚乙二醇(PEG)修饰水蛭素等水蛭素类似物；重组水蛭素融合蛋白、纤维蛋白抗体等水蛭素结构修饰物等。目前正在研究的一些给药途径主要有口服给药、注射给药、鼻腔给药、肺部给药、眼部给药、口腔黏膜给药等。本文结合水蛭素的不同药理作用及临床应用，对水蛭素的不同给药途径及药物剂型的研究进展进行综述，以期为以后的临床研究和应用提供参考依据。

1水蛭素的药理作用及临床应用

1.1抗凝血作用凝血酶是一种在血栓形成过程中起非常关键作用的丝氨酸蛋白酶。水蛭素不仅可以与血浆中游离的凝血酶结合，还能中和与纤维蛋白结合的凝血酶，进而抑制凝血酶上凝血因子I的结合位点，使凝血酶不能和凝血因子I结合，从而抑制凝血酶的促凝作用，使凝血过程减慢，并且其过程中不需抗凝血酶Ⅲ或其它辅助因子的协助[4]。

1.2抗血栓作用凝血酶是作用最强的促进血小板激活的物质，水蛭素与凝血酶结合可以抑制凝血酶与血小板的结合，抑制血小板的释放，使凝血酶与血小板解离，从而减弱凝血酶激活血小板的作用，降低血小板的表面活性，抑制血小板的聚集，降低血小板的黏附性[5]。

1.3临床应用血栓是一种血液在流变状态下止血机制过度激活而造成的病理性结局。血栓分为动脉血栓和静脉血栓。动脉血栓主要因素是血小板相互聚集所引起，次要因素是血流速度和血液黏稠度。静脉血栓主要因素是由于凝血因子聚集或血流淤滞导致的血液凝固，凝血酶的激活也是主要因素之一。血小板的黏附聚集功能直接影响形成的血栓质量[6]。

水蛭素不受热或乙醇破坏，可以与凝血酶特异性结合，能阻碍血液凝固，降低血液黏稠度，扩张血管，促进血液循环，产生强有力地抗血栓、抗凝血作用，在心、脑血管系统疾病等方面临床应用广泛，药物开发前景广阔[7]。水蛭素在临床上可用于治疗弥散性血管内凝血，治疗各种心脑血管疾病如急性心肌梗死、不稳定型心绞痛、脑血栓和脑出血等，治疗肝素相关性血小板减少症等，还可以用于预防深静脉血栓、预防溶栓或血管再造后血栓的形成。在抗肿瘤方面，有关研究表明，水蛭素通过其抗凝作用，可有效的抑制纤维蛋白的形成，防止肿瘤细胞与纤维蛋白或血小板凝集[8]。水蛭素能有效减少滑液增生及关节纤维蛋白沉积，可以用于治疗纤维沉淀性关节炎，对关节炎具有预防和治疗作用[9]。此外，水蛭素还能够降低血脂，改善肾功能，降低蛋白尿，具有抗炎、抗纤维化等多种药理作用[10]。鉴于水蛭素的高效抗凝血、抗血栓功效，张士斌等[11]已经进行了大量的研究，临床应用效果良好。

2水蛭素给药途径及给药剂型

2.1口服给药 水蛭素属于蛋白多肽类药物，口服给药，药物容易在胃肠道被降解，生物利用度低。但是由于口服给药方便，易于被患者接受，是经典的给药途径，因此对口服给药新剂型的研究仍具有重要意义。为了保持水蛭素的活性，口服水蛭素需经过结构修饰或重组并结合新剂型来制成口服制剂。近年来，也有一些文献报道了水蛭素口服给药新剂型的研究情况。

王征等[12]利用高分子包衣材料羟丙甲基纤维素酞酸酯制备水蛭素包衣微丸，由于羟丙甲基纤维素酞酸酯只在pH值高于5.5的肠液中溶解，避免了药物在胃中的降解，这样可以使药物只在小肠中释放。试验结果表明：该包衣微丸在人工肠液(pH值为5.8)中，0.5 h的释放度为82.13%，1 h的释放度为95.47 %，而在人工胃液中的释放度仅为4.89%，这为进一步研究水蛭素口服给药新剂型提供了实验依据。

汤沛霈等[13]采用逆相蒸发法，将重组水蛭素-Ⅲ(rHV3)包封于乳糜微粒中，通过口服给药，延缓药物释放，减少药物在胃肠道中的降解，达到预防血栓形成的目的。药效学实验证实，口服重组水蛭素-Ⅲ乳糜微粒能明显延长凝血时间(CT)、凝血酶时间(TT)、活化部分凝血酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)，具有良好的抗凝抗栓作用。他们通过正交实验，确定了重组水蛭素-Ⅲ乳糜微粒的包封率为(65.08±1.96)%，该剂型在低温冷藏条件下能够较长时间保存。此实验结果显示了重组水蛭素-Ⅲ乳糜微粒这一剂型的广阔前景。

关世侠等[14]针对水蛭素在肠道内停留时间短的缺陷，研究设计出水蛭抗凝活性组分黏附微丸，可有效提高药物的生物利用度，延长药物在体内的停留时间。研究采用目前应用较为广泛的微丸制备方法挤出—滚圆法制备含药黏附微丸，先制备含药微丸，再用10%的羟丙甲纤维素和微晶纤维素的混合物作为黏附材料包裹在外层。该方法制备的水蛭抗凝组分黏附微丸，外观、释放度等指标均比较稳定，该剂型可有效的延长药物在体内的停留时间，显著提高水蛭素的生物利用度及疗效，为以后的剂型研究奠定了基础。

此外，还有一些文献报道[15]了水蛭素的口服传递系统，如采用壳聚糖或海藻酸钙微包封方式对水蛭素进行包封，或者将包封有水蛭素的藻酸盐小球通过戊二醛作用进行PEG(聚乙二醇)包衣。实验推断壳聚糖—藻酸盐或PEG—藻酸盐系统可能是蛋白药物缓释的载体，并且有望成为新型的抗凝血、抗血栓的口服传递系统。

2.2注射给药 有关研究表明水蛭素的抗凝作用主要取决于血浆水平，而且静脉注射优于皮下注射，因此对注射新剂型的研究仍具有一定意义。

通过将水蛭素与某些大分子载体如葡聚糖等通过共价键结合，得到具有缓释功能的水蛭素复合物，再将其制成注射微球溶液，形成水蛭素大分子结合物注射给药缓释系统。例如将水蛭素与PEG以共价键形式合，形成一种稳定的水蛭素复合物。然后按照1 mg·kg-1的剂量对家兔进行静脉注射，研究其体内的诱发弥漫性血管内凝血(DIC)模型。试验结果表明水蛭素的消除半衰期有所增长，大约在5～9 h范围内，水蛭素对凝血酶的阻滞效力也相应延长了大约6 h，并且有效抑制了纤维蛋白和血小板的聚集[16]。

张玉娟等[17]对注射用水蛭低肽冻干粉针剂进行了药效学研究，他们利用毛细管法测定小鼠凝血时间的差别，并通过注射盐酸肾上腺素以及冰水刺激等途径制造出大鼠的血瘀模型，然后比较空白组、对照组、模型组及高中低剂量组的血沉、红细胞压积以及血栓湿重、湿长、干重等。结果表明，20、40、80 μg·kg-1注射用水蛭低肽冻干粉针剂能显著延长小鼠的凝血时间，并能显著降低血瘀大鼠的血沉、红细胞压积以及血栓湿重、湿长和干重。其中40、80 μg·kg-1注射用水蛭低肽冻干粉针剂能降低血瘀大鼠的全血黏度，具有明显的抗凝、降黏和降脂的作用。

2.3鼻腔给药 鼻腔给药可以有效的提高水蛭素的生物利用度，减少水蛭素在体内的代谢灭活，提高药效。而且鼻黏膜给药具有给药方便、无首过效应、吸收迅速等独特优势，近年来在蛋白质多肽类药物的给药研究方面被日益关注。

葛卫红等[18]考察了鼻腔给药的影响因素，通过SD大鼠的鼻腔灌流实验和Valia-Chien水平扩散池实验显示，水蛭素能够透过鼻黏膜被较好的吸收，水蛭素药物浓度在0.6 g·L-1时吸收较好，药物浓度、介质pH值等可以影响水蛭素的吸收。

张玉杰等[19]将重组水蛭素-Ⅱ(rHV2)制成喷雾剂进行鼻腔给药，测定水蛭素在大鼠体内的药代动力学过程和水蛭素对弥散性血管内凝血(DIC)模型家兔凝血时间的影响。结果显示，重组水蛭素-Ⅱ鼻腔喷雾剂可以使DIC模型家兔的凝血酶凝血时间明显缩短，使正常大鼠活化部分凝血酶时间(APTT)和凝血时间(TT)明显延长。

张玉杰等[20]采用逆相蒸发法制备重组水蛭素-Ⅱ脂质体，对大鼠进行鼻腔给药，通过呈色肽法测定不同时间血浆中重组水蛭素-Ⅱ的浓度。结果显示，重组水蛭素-Ⅱ脂质体粒径分布均匀，包封率高，稳定性较好，生物利用度显著增加。

张玉杰等[21]考察了重组水蛭素鼻腔喷雾剂及其辅料的鼻黏膜毒性，研究表明长期和频繁使用水蛭素鼻腔喷雾剂，会对鼻黏膜造成一定的损伤，停止给药后，鼻黏膜会较快恢复。他们还证实了壳聚糖能够有效地促进鼻腔对重组水蛭素的吸收，另外，十二烷基硫酸钠、薄荷醇、Azone等一些促渗剂也可以促进水蛭素的吸收。因此水蛭素鼻腔喷雾剂有望成为鼻腔给药的有效制剂。

2.4肺部给药 由于肺部吸收面积大、对药物的清除率低，对蛋白质多肽类药物的吸收具有良好的效果，引起广泛关注。覃亮等[22]通过测定大鼠凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)、活化血浆纤维蛋白原(FIB)含量等，观察水蛭素气雾剂的抗凝血作用。并利用动—静脉旁路结扎模型和腔静脉结扎模型，来测定大鼠静脉、动脉血栓的湿重和干重。结果表明，水蛭素气雾给药能显著延长PT、TT，并能有效抑制大鼠静脉血栓和动脉血小板血栓的形成，而对FIB无明显影响。说明水蛭素气雾剂能够较好的发挥抗凝血作用，值得进行更深入有效的研究。

2.5眼部给药 水蛭素可以用于治疗眼内增生性疾病。郑燕林等[23]通过制造穿孔性眼外伤的动物模型，将0.1 mL(10单位)水蛭素注入兔玻璃体腔内，并在相应的对照组注入0.1 mL的生理盐水，用放射免疫法对兔玻璃体腔内的层黏连蛋白和Ⅳ型胶原的含量进行测定。实验结果表明，水蛭素对外伤性增生性玻璃体视网膜病以及实验性眼内增生性病变均具有一定的抑制作用，对于保护视网膜组织和抑制玻璃体视网膜增生具有良好的作用。

崔莉等[24]对水蛭素滴眼液进行了研究，他们通过溶红细胞试验筛选出促吸收剂：0.5%乙二胺四乙酸(EDTA)和0.5%壳聚糖，用正交试验确定了水蛭素滴眼液的处方组成。实验结果表明：水蛭素滴眼液对眼无刺激，可以有效减轻晶状体的浑浊程度，水蛭素滴眼液还可以增加γ蛋白的含量，降低丙二醛(MDA)的含量，对白内障有显著的防治作用。研究表明，该制剂在4℃和室温条件下放置12个月，其抗凝活性、外观、pH值等均未发生改变，表明水蛭素滴眼液性质稳定。

王娜等[25]以透明质酸钠(SH)为滴眼液增稠剂，制备出性质更加稳定、使用效果更好且无毒副作用的重组水蛭素-Ⅲ(rHV3)滴眼液新剂型。方法是先对透明质酸钠的稳定性、刺激性有效性等进行考察，同时选取大鼠D-半乳糖性白内障动物模型，测试其防治作用。实验结果表明，以透明质酸钠为增稠剂的重组水蛭素-Ⅲ滴眼液新剂型对眼无刺激，可以显著增加药物在眼部的滞留时间。动物药效学实验表明重组水蛭素-Ⅲ滴眼液新剂型可有效降低动物模型晶状体中的MDA含量和醛糖还原酶(AR)活性，增大血清超氧化物歧化酶(SOD)活性，减轻动物模型晶状体的混浊度，性质稳定，对眼无刺激性，可以有效防治大鼠糖性白内障。为未来新剂型的研究开发提供有效的实验依据。

2.6外用制剂 水蛭素可用于浅表皮瓣淤血、微循环抗凝等情况，将水蛭素改制成外用制剂形式，可以有效降低药物的毒性和致敏性，使给药方式也更为方便、直接和安全。

一次性水蛭素化瘀热敷贴是将水蛭素与热敷袋联合应用，使水蛭素皮下吸收的效果显著增强。这种药物治疗和物理疗法相结合的方式，能够更好的达到方便、安全、快速的清除瘀血的作用，值得广泛推广和使用[26]。

韦淑怡等[27-28]研究表明天然水蛭素凝胶可渗透进入完整的皮肤组织，对Wistar大鼠完整皮肤和破损皮肤均无刺激性，短期内大剂量使用对皮肤也无毒性。并且天然水蛭素水凝胶可有效减轻大鼠随意皮瓣的瘀血，促进血管生成，提高皮瓣存活率，为水蛭素外用新剂型的研究打下良好的基础。

2.7其他新剂型 随着对水蛭素研究的深入，一些关于水蛭素的缓控释制剂也在不断研究开发中，例如利用水蛭素定位控释系统防治冠状动脉再栓塞，包括：可进行水蛭素溶液、脂质体微球、水蛭素乳剂定位灌注的双囊式药物控释系统、血管外围的通过外科手术植入的水蛭素—聚合物基质控释系统、膨胀式气囊水蛭素—聚合物涂复支架控释系统等。这些水蛭素定位控释系统设计的目的都是为了最大限度地发挥抗凝血和抗血栓的作用。其中水蛭素stent控释系统，能进行靶向定位、长期稳定的药物输送，能有效保证病变部位的血药浓度，使水蛭素的生物利用度大幅度提高，是一种更为有效的防治心血管紊乱病变的方法[29]。

3水蛭素的不良反应及防治

水蛭素具有很强的抗凝血、抗血栓、抗炎等药理活性，是一种高效、特异的凝血酶抑制剂，具有治疗剂量小、疗效高、不引起过敏反应等优点。水蛭素具有抗原性，但其抗体并没有害处，反而会延长消除半衰期，是一种少见的正效果抗体[30]。水蛭素在临床应用中存在的主要问题是出血并发症，临床应用水蛭素需进行 APTT监测[31-32]，与水蛭疗法相关感染的发生率2.4%～20.0%[33]，因此要严格选择适应证，注意控制剂量，适时监测，减少水蛭素的出血发生率。同时对水蛭素进行分子结构修饰，以延长半衰期、降低出血风险，并不断研究寻找合适的给药剂型，使水蛭素的临床应用更加安全有效。

综上所述，通过现代制药技术改进的水蛭素口服给药制剂、肺部给药制剂、鼻腔喷雾剂、眼部滴眼剂等剂型可以解决水蛭素和重组水蛭素在临床应用中半衰期短、给药不方便等问题，而水蛭素的缓控释微丸、微球以及其他新型缓控释制剂的研究也为以后的临床应用打下良好的基础。水蛭素口服制剂能够在人的消化系统下发挥其作用；注射给药的水蛭素消除半衰期有所增长，对凝血酶的阻滞效力也相应延长；水蛭素鼻腔喷雾剂的效果良好；水蛭素气雾剂的肺部给药能够较好的发挥抗凝血作用；水蛭素滴眼液性质稳定无刺激；水蛭素的外用制剂有效、方便、直接和安全。随着科学技术的不断发展，水蛭素的应用已不再局限于抗凝、防栓，其在镇痛、抗炎、抗肿瘤等方面也有着广阔的前景。同时，近年来，很多国家也在对水蛭进行重组水蛭素活性测定、酶的提取、水蛭肽基因克隆等生物工程研究，水蛭素也将会发挥更大的医用价值。相信随着对水蛭素研究的不断进展，对水蛭素新剂型的研究和开发也会越来越深入，水蛭素的临床应用会更加安全有效。

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doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2015.12.002

(收稿日期：2015-06-29，修回日期：2015-07-27)

Research progress of hirudin dosage forms

MAO Quan-gao

(DepartmentofPharmacy,RuhaoPeople'sHospital,Jiangsu226500,China)

Abstract:Hirudin is the active ingredient of leeches，which has good anticoagulant and antithrombotic function. But because of its short half-life and bleeding risk in clinics， its application effect is not ideal， so some researches in new dosage forms of hirudin have been made. This article reviewed the ways of drug delivery and dosage forms of hirudin based on its pharmacological effects and clinical application，so as to provide a reference for further research and clinical application.

Key words:hirudin；pharmacological effect;clinical application;way of delivery;dosage form