中医药治疗残端宫颈HPV感染预防癌变的研究进展※

韩凤娟 周 扬 盛霄燕 张 艳 王秀霞*

（1黑龙江中医药大学附属第一医院妇一科，哈尔滨150040；2黑龙江中医药大学研究生院硕士研究生2012级，哈尔滨150040；3黑龙江中医药大学研究生院博士研究生2013级，哈尔滨150040）

中医药治疗残端宫颈HPV感染预防癌变的研究进展※

韩凤娟1周 扬2盛霄燕2张 艳3王秀霞1*

（1黑龙江中医药大学附属第一医院妇一科，哈尔滨150040；2黑龙江中医药大学研究生院硕士研究生2012级，哈尔滨150040；3黑龙江中医药大学研究生院博士研究生2013级，哈尔滨150040）

宫颈残端癌是子宫行次全切术后残端宫颈发生的肿瘤，而人乳头瘤病毒的感染不仅仅是宫颈癌发生所需的必要条件，同时它也是影响患者发生宫颈残端癌的重要因素。中药在抗病毒防治方面目前已取得大量的理论基础和临床应用，此文从中药治疗残端宫颈HPV感染的作用机制着手，期望为中药治疗残端宫颈HPV感染预防其癌变方面提供有利的信息。

宫颈残端癌；HPV；中医药疗法；预防

宫颈残端癌又称无子宫体宫颈癌，是指因良性肿瘤或其他原因行子宫体切除，癌发生于残留的宫颈上，为宫颈癌的一种特殊类型［1］。根据宫颈残端癌诊断距子宫次全切术的时间，可分为两类：一类是隐性残端癌(或称并存残端癌)，指子宫次全切除术后2年内残端宫颈发生的癌；另一类是真性残端癌指子宫次全切除2年后残端宫颈发生的癌。子宫次全切除术是妇产科最基本、最常用的术式之一。由于子宫体已经切除，子宫动脉缺如，子宫次全切术后患者已丧失生育功能，不再需要考虑避孕问题，可能增加HPV病毒感染率，宫颈局部的微环境发生改变，机体免疫力下降。影响宫颈残端癌发生的因素较多，病因复杂，针对病因采取预防措施，可望降低宫颈残端癌的发病率，因此在临床随访过程中，对行次全切术后患者有必要进行常规HPV检测，尤其重视高危型HPV感染，这将成为筛查和预防宫颈残端癌的重要手段［2］。在中医辨证和循证医学指导下，运用中药防治HPV病毒感染的效果较好，有广阔的前景。

1 人乳头瘤病毒HPV

HPV是一类高度异质的双链小分子DNA病毒，具有严格的种属和组织特异性，为嗜上皮性病毒，该病毒直径50～60nm，球形，无包膜。基因组包括6个早期编码基因（E1、E2、E4、E5、E6、E7)和L1、L2两个晚期编码基因。其中E6、E7两个早期基因是主要的致癌基因，被认为与子宫颈癌关系发展密切。

HPV感染属于常见的性传播感染，病毒并不通过血液或体液传播，最有效的传播途径为对皮肤的直接接触，会阴部的接触是获得HPV的必要条件。

2 HPV与宫颈残端癌

1995年国际癌症研究中心专题研讨会明确提出HPV感染是宫颈癌的主要危险因素。根据HPV亚型致病的危险程度，分为低危型HPV和高危型HPV，HPV感染非常普遍，有性活动的人员在一生中大约有70%～80%的概率被感染［3］。绝大多数HPV感染均有自限性，病毒通过其完整的繁殖周期，60%以上机体在半年左右能依靠自身免疫机制将HPV感染清除；当病毒或宿主的基因发生突变或宿主的防御机制发生缺陷时，可诱导HPV-DNA片段整合到宿主细胞的DNA上，使得相应基因调控失调，约不到10%发展成为宫颈癌。目前认为，HPV感染，尤其是高危型别（HPV16、18、45、31、33、52、58）的持续性感染，是引起宫颈癌前病变和宫颈癌的主要危险因子。

李桂［4］研究表明，13例宫颈残端癌患者中有76.92% (10/13)的患者有HPV病毒感染，其中16亚型阳性4例，6、11、18亚型各一例，同时合并16/18，16/31，16/51阳性各一例，对照组无HPV感染，因此高危型占HPV病毒感染的80%。由此提示，HPV病毒感染不仅是发生宫颈癌的危险因素，同时也是患宫颈残端癌的重要因素。有研究表明，子宫次全切术后患者已丧失生育能力，不再考虑其避孕问题，因此可能增加HPV感染的几率，当多种型别的HPV感染同时存在时危险性更高，预后更差。要控制宫颈病变和宫颈残端癌的发生，关键在于早期进行筛查，干预性治疗达到消除HPV感染的目的。

目前宫颈癌疫苗已经应用于临床，但只对具体某些亚型有效，使用范围有限，其接种年龄及适用范围亦存在一定争议，在HPV感染尚无明确有效的病毒特异性治疗手段下，为中医药在抗HPV感染方面的研究及应用提供了广阔的空间。

3 中药抗病毒研究

中药治疗病毒感染性疾病，不单纯着眼于抗病毒作用，而是将病毒-机体-中药三者结合起来，改善机体整体状态，即整体观。中医药主要通过各种方法，调动机体特异性和非特异性免疫功能来增强抗病毒的能力，形成不利于病毒复制的内在环境，起到抗病毒、清除病毒的作用。目前抗病毒中药对病毒感染性疾病的预防和治疗，在国内已经基本普及，如：乙型肝炎病毒、艾滋病毒、疱疹病毒、柯萨奇病毒、呼吸道病毒、流行性出血热病毒等。

加味小柴胡汤通过“扶正祛邪”，增强或调解机体的免疫功能，达到抑制和杀伤乙肝病毒，改善肝功能，保护肝细胞、逆转肝纤维化等治疗目的［5］。抗艾滋病中药复方是以具有抗病毒活性的单味中药入药为主，这恰恰符合中医药治疗AIDS的优势和特色，即整体调解、治病求本、免疫重建、解毒祛邪、扶正祛邪、活血通肠［6］。刘钊［7］等研究中药连花清瘟胶囊对柯萨奇病毒B4（CVB4）的研究，证明该中药具有直接灭活病毒、阻断病毒吸附细胞和抑制病毒进入细胞之后的复制增强等作用。李红毅［8］等通过制作复发性豚鼠生殖器疱疹模型，进行荧光定量PCR检测LATs拷贝量，结果证明该病毒胶囊抑制了复发性豚鼠生殖器疱疹模型的LATs表达，能够有效地抑制病毒的复制，减少复发，说明该病毒胶囊是治疗生殖器疱疹的有效药物。Ko.HC等［9］研究发现穿心莲提取物能有效抑制甲型流感病毒H1N1株。

中药治疗病毒感染性疾病由于其自身的药物特性，表现出不同于西药的一些特点和优势，主要表现为：一是在抗病毒同时，许多药物（如：连翘、金银花、鱼腥草等）兼有抗炎、解热等作用，对病毒引起的感染可具有缩短发热时间、控制炎症的扩散、促进炎症吸收等作用，即对病毒及病毒引起的炎症反应能多方面、多途径起作用；二是部分药物（如：灵芝、黄芪、西洋参等）在抗病毒同时，增强机体免疫功能，阻止病毒进入细胞组织；三是如菊花、当归、何首乌等在抗病毒同时，一般很少伤害正常组织细胞，毒副作用较小；四是由于中药采取个体化治疗，对病情更具有针对性。另外，我们也应当看到，由于中药有效成分更加多元化，病毒对其很少产生抗药性。因此中药在治疗病毒感染性疾病方面具有明显的优势，并具有广阔的前景［10］。

4 中药防治宫颈残端癌前HPV感染的作用

中医学对HPV感染及宫颈癌和宫颈残端癌没有明确的命名，对其认识是中西医结合的产物。宫颈残端癌的症状和体征与一般的宫颈癌相同，表现为出现阴道流血、白带增多、腰背酸痛和接触性出血等。中医学认为HPV感染和宫颈癌属于“崩漏”“五色带下”“瘕聚”等证的范畴。影响宫颈残端癌发生的因素较多，病因较复杂，针对子宫次全切术后HPV感染患者，在其发展为宫颈残端癌前，积极应用中医药未病先防、已病防变的思想，采取有效防治措施，可望降低宫颈残端癌发病率。

中药可降低HPV病毒负荷量，进而防治HPV持续感染。部分学者研究表明，HPV负荷量在参与HPV的持续感染及整合过程中，可能是其中一个中药衡量因素。研究表明，重度宫颈上皮内瘤变（CINⅡ-CINⅢ）和宫颈癌患者HPV病毒负荷量明显高于CINⅠ和慢性宫颈炎患者［11］。张天峰［12］等报道，高危型HPV（16/58）的DNA含量在子宫颈上皮内瘤变（CINⅠ-CINⅢ）明显高于子宫颈炎，差异有统计学意义。HPV（16/58）的DNA含量在不同级别的子宫颈上皮内瘤变（CINⅠ-CINⅢ）的HPV-DNA含量呈递增趋势。说明高水平的HPV-DNA含量可能促使子宫颈从慢性炎症逐步发展到子宫颈癌前病变，随之发展到宫颈癌。台湾地区的Sun等［13］报道，高病毒负荷量的人群罹患宫颈上皮内瘤变和宫颈浸润癌的几率高于低病毒负荷量的人群。孔徐萍等［14］应用扶正解毒方联合银尔舒治疗高危型HPV感染，研究发现扶正解毒方能有效治疗慢性宫颈炎合并HPV感染，降低HPV病毒负荷量，从而减少HPVDNA复制，改善临床症状及促进其愈合。楼姣英等［15］报道，清毒栓能有效降低宫颈高危型HPV感染负荷量，治疗前后临床症状得到有效改善。

同时，中药可改善宫颈局部免疫微环境，在免疫缺陷的个体中，当宫颈高危型HPV感染伴随局部皮肤黏膜表面有微小损伤时，HPV感染基底层细胞后可潜伏于基地角化细胞间，在表皮层进行自我复制，合成产生病毒颗粒并持续感染，机体免疫防御和免疫监视功能被削弱，易发生HPV持续反复感染，导致相关疾病发生。孔赛等［16］报道，宿主的细胞免疫及体液免疫都对HPV感染的转归起决定性作用，宿主对HPV的免疫反应，直接影响到HPV感染是否被清除或者是转化为持续性感染。徐垲等［17］通过研究“紫柏凝胶”，发现它可以治疗宫颈高危型HPV，改善临床症状，使得部分HPV感染转阴，并且通过改善微生态环境，改善局部免疫功能，从而对高危型HPV感染产生抑制作用。

5 小结

宫颈残端癌的发生发展是一个缓慢的过程，从癌前病变到浸润癌可能需要数年以上，因此对于施行子宫次全切术后患者应进行定期随访，同时应加强HPV感染的防治，在预防残端宫颈癌方面尤为重要。对宫颈残端癌前HPV感染的相关疾病，中药具有多靶点效应，这正是中药在防治HPV病毒整合事件中的优势。采用中药内服或外用治疗，通过增强细胞免疫功能而有效清除部分HPV感染，在HPV感染尚无十分有效的特异性治疗手段的今天，中医药在抗HPV感染方面的研究和应用具有广阔的发展空间，同时对预防宫颈残端癌前HPV感染提供了方向，为临床治疗开拓广阔前景。

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Progress of Traditional Chinese Medicine Treatment of Residual Cervical HPV Infection and Prevention of Its Carcinogenesis

HAN Fengjuan1,ZHOU Yang2,SHENG Xiaoyan2,ZHANG Yan3,WANG Xiuxia4
（1 Department of Gynaecology,the First Affiliated Hospital of Heilongjiang University of Chinese Medicine,Haerbin 150040,China；2 Grade 2012 Graduate,Graduate School of Heilongjiang University of Chinese Medicine,Haerbin150040,China；3 Grade 2013 Graduate,Graduate School of Heilongjiang University of Chinese Medicine,Haerbin150040,China）

Cervical cancer is uterine stump line subtotal tumor occurring after cervical stump,and the necessary conditions required for human papillomavirus infection not only cervical cancer,but it is also an important influence of cervical stump cancer patient's factor. Traditional Chinese medicine in prevention and cure of antiviral has made a lot of theoretical basis and clinical application,this article from the mechanism of action of traditional Chinese medicine treatment of residual cervical HPV infection,the expectations for traditional Chinese medicine treatment of residual cervical HPV infection to provide beneficial information for its cancer prevention.

cervical cancer；HPV；therapy of TCM；prevention

10.3969/j.issn.1672-2779.2015.05.071

1672-2779（2015）-05-0147-03

：苏玲本文校对：张跃辉

2015-01-08）

国家自然科学基金资助（No：82173788)；国家中医药管理局全国名老中医药专家传承工作室项目国家中医药管理局第三批全国优秀中医临床人才研修项目

*通讯作者：114787710@qq.com