口服渗透泵制剂的研究进展

沈爱宗，李苑雅

(1.安徽医科大学附属省立医院、安徽省立医院，合肥 230001；2.安徽中医药大学)

·综述·

口服渗透泵制剂的研究进展

沈爱宗1,2，李苑雅1,2

(1.安徽医科大学附属省立医院、安徽省立医院，合肥 230001；2.安徽中医药大学)

渗透泵是利用半透膜内外渗透压差制成的控释释药系统，有着明显的零级释药特征。渗透泵给药系统内外释药相关性较好，其释药行为几乎不会被释放介质的pH值、胃肠蠕动、胃内食物等影响。目前，渗透泵制剂已经成为临床应用中最为理想的一种口服控释制剂[1]。随着新剂型、新技术的不断发展，渗透泵制剂的推陈出新，结构日益完善，迄今为止已有多个产品上市并在临床广泛应用。本文就口服渗透泵的发展历程、释药机制、影响药物释放的因素以及现有制剂给予综述。

1 渗透泵给药系统的发展历程

渗透泵制剂的报道最早见于1955年，Rose-Nelson 型渗透泵依靠渗透压作为装置的释药动力。1971年，Higuch和Leeper对其结构改进，直接利用机体内的水分，设计出了简便型渗透泵，这一创新大大简化了渗透泵装置的结构，精简了生产工艺。Higuch于两年后申请了渗透泵专利[2]。

上世纪80年代，吲哚美辛渗透泵片的突释对人消化道产生了强烈刺激，由此引发的不良反应事件对渗透泵的研究产生了负面影响。但渗透泵给药系统的研究进程仍然继续向前，微孔型渗透泵(CPOP)[3]和推挽式渗透泵(PPOP)[4]这两种新的设计相继出现；1991年开发的液体口服渗透泵系统[5]使渗透泵剂型不再受固体药物的局限；1998年，国外学者将速释和缓释两种释药结构结合在一起研发了新的推-黏式渗透泵 (PSOP)。

近年来，国外学者相继推出了一些新的设计。Prabakaran 等[6]设计了上层单孔释药、下层体内微孔释药的双层混合孔型渗透泵制剂，这一创新实现了溶解性不同药物的同步释放。Waterman 等[7]改进了单层渗透泵片，利用膨胀挤压原理设计出可挤压芯系统(ECS)，从此溶解度低的药物活性成分的高剂量传递成为可能。有研究[8-9]利用不对称膜即极薄而坚硬的表层和厚海绵状多孔的基底层，开发了不对称膜渗透泵控释制剂，改善了难溶性药物的释放。

2 渗透泵的释药机制

渗透泵片口服进入机体后，其中的渗透剂渗出并溶于介质，在包衣膜内外形成足够的渗透压差，从而将片芯中的药液以零级释放推出释药孔，完成释药行为。释药过程符合下面的公式：

(1)dm/dt=A·Lp(σ△π-△P)·Cs/h

其中：drn/dt为释药速率，A为包衣膜膜表面积，Lp为包衣膜对水分的渗透系数，σ为包衣膜对药物的反射系数，△π为包衣膜内外渗透压差，△P为包衣膜内外静压差，Cs为片芯中药物溶液度，h为包衣膜厚度。

当△π>>△P时，且包衣膜内外渗透压差足够大时，公式(1)可简化为：

(2)dm/dt=A·K·△π·Cs/h

其中：K、△π为常数。当Cs不变的情况下，即可获得零级释药速率。

3 影响药物释放的因素

由公式(1)(2)可知，影响渗透泵制剂药物释放速率的主要因素有△P、K、Cs、h。下面将从药物的溶解度、渗透压、包衣膜及释药孔这四个方面分别进行阐述。

3.1 药物的溶解度 药物本身的溶解度是影响渗透泵制剂释药行为的直接因素。溶解度过大或过小都不适宜制成渗透泵，通常药物的溶解度可以通过添加一定量辅料来进行调节。

3.1.1β-环糊精衍生物 曹雅培等[10]利用新型渗透活性物质磺丁基醚-β-环糊精(SBE-β-CD)制备盐酸氨溴索渗透泵片，SBE-β-CD溶液能够产生足够的渗透压，有助于药物的完全释放，体外释药过程符合零级释放。

3.1.2 泡腾合剂 王立等[11]利用碳酸氢钠和柠檬酸遇水生成CO2气体而产生的压 力为稳定持续的释药动力，制备出葛根素泡腾性渗透泵控释片，该剂型对药物选择性低，符合零级释放且具有较好的体外累积释放度。

应该怎样与这样的老头儿相处？阿尔诺总结出来的经验是：因为疾病，父亲再也不能从桥那头走到我这里来，因此，我必须走到他那里去。他给父亲起了个绰号叫“流放的老国王”，他据此来解释父亲没完没了的回家欲望，他的不安全感，他认识上的混乱，以及他的茫然无措与孤苦无依。阿尔诺说：但是，作为亲人，我们别忘了被流放的国王，也是国王。

3.1.3 膨胀性聚合物 吴蘅等[12]以聚氧乙烯(PEO)为载体，结合增溶剂碳酸钠制备苯扎贝特单层渗透泵片，苯扎贝特属于难溶性药物，使用了尽可能少的辅料制备出的渗透泵片，体外释药研究表明制剂的前期释药过程PEO是主要影响因素，碳酸钠主要影响释药后期的行为，少量的碳酸钠有助于最终的完全释放，恒速释放可到12 h。

3.2 渗透压 渗透泵控释制剂是以包衣膜内外足够的渗透压差为释药动力，因此维持恒定渗透压差是影响其释药过程的关键因素。若药物本身的溶解度好能够产生足够的渗透压，就不需要在药芯中另外加入渗透活性物质；否则，则需要加入一定量的渗透活性物质来提高渗透压。活性物质的性质、用法用量直接影响着维持零级释放的长短。

3.3 包衣膜 由于半透膜能选择性地让水通过，并能够将药物的溶出过程隔离在半透膜之外，因此渗透泵制剂的释药行为受胃肠道pH环境等因素影响较小。成膜材料的性质、包衣膜膜厚度、增塑剂的种类和用法用量都对膜的释药能力有影响。

3.3.1 成膜材料 最常用的是醋酸纤维素(CA)，此外还有乙基纤维素(EC)、聚氯乙烯(PVC)等。CA乙酰化程度的大小决定了包衣膜对水渗透率的高低。通过调整CA乙酰化率，可以达到对包衣膜的通透性以及释药速率的控制目的。

3.3.2 包衣膜厚度 药物释放的速率与渗透泵包衣膜的厚度成反比。包衣膜的厚度可以通过影响水分的渗入，进而影响片芯和助推层的水化膨胀程度。但一定的厚度也是维持渗透泵释药系统结构刚性的需要，也是保证其安全并按恒定速率释药的需要。包衣膜太薄，将无法承担膜内外高渗透压力差，导致膜的破裂、药物的突释；包衣膜过厚则水分渗入过慢，延缓药物的释放，释药“时滞”延长。通常包衣膜的厚度在200～300μm为宜[13]。

3.3.3 增塑剂的种类和用量 为了使膜的韧性增加、保持膜的完整性，通常在半透膜中添加一定量的增塑剂。加入亲水性的增塑剂能加速释药，因为水溶性增塑剂逐渐溶解，形成多孔的结构，促进药物的释放；相反，疏水性增塑剂则会降低药物的释放，因为疏水性增塑剂不溶，能够使半透膜始终保持较为紧密的结构。当然增塑剂的用量要在一定范围内，一旦超过这一范围，半透膜的通透性反而会随用量的增大而增大，起到相反的作用[14]。

4 口服渗透泵制剂的种类

4.1 单室渗透泵

4.1.1 初级渗透泵(EOP) 多数水溶性药物可以通过与渗透活性物质相结合制成片芯，涂覆半透性薄膜包衣，并在涂膜上打一适宜的释药孔，即可制得EOP。Khan等[16]制备的枸橼酸乙胺嗪(DEC)渗透泵片，片芯由DEC、甘露醇、水溶性化合物组成，包衣材料选择CA，亲水性聚合物与碳酸氢钠产生气体并形成薄凝胶层，该DEC漂浮渗透泵片体外实验稳定性较好，由于其渗透泵制剂的生产工艺简单，易于工业化规模生产。

4.1.2 微孔型渗透泵 (CPOP) 在涂层材料中添加致孔剂制备出 CPOP，致孔剂属于水溶性物质溶解在水介质中，形成适宜的释药孔，药物通过微孔恒定释放出来[17]。微孔型渗透泵制剂不需要物理打孔，工艺相对简单，还可以有效地避免单孔释药因局部药物浓度过高而引起的生理刺激性以及释药孔因堵塞、包衣膜破裂造成的突释[18]。

4.2 多室渗透泵(MOP)

4.2.1 推拉式渗透泵(PPOP) PPOP由含药层、助推层、包衣膜及释药孔组成，含药层和助推层均含有渗透活性物质。张志宏等[19]利用人工智能技术设计开发了格列吡嗪推拉式渗透泵片，利用先进的人工神经网络优化生产工艺中的关键参数，大大缩短了开发时间。

4.2.2 带有不可扩展室的双室渗透泵 采用此双室渗透泵给药系统一定程度上避免了饱和药物直接释放导致的局部药物浓度过高，因为该装置具有一个不可扩展的稀释室，饱和的药物溶液从药室进入不可扩展室，经稀释后再恒速释放[20]。

4.2.3 三层渗透泵(SOTS) 在双层渗透泵含释药孔侧再加上一层水溶性化合物即可得到SOTS，即两层药物层之间夹含一层无释药孔的助推层。由于亲水物质在水介质中溶解形成一层薄水凝胶层，使药物的释放延缓，可以通过对亲水物质层的厚度的调节，得到不同释药滞后时间。

4.3 口服渗透泵胶囊

4.3.1 液体型渗透泵(L-OROS) L-OROS提高了药物的生物利用度，主要包括三种类型，即软胶囊、硬胶囊、时滞型液体渗透泵。软胶囊型渗透泵是在软囊壳外依次包裹隔离层、渗透动力层和涂膜层，释药孔贯穿三层，水介质中水分通过半透膜，渗透动力层中高分子材料遇水溶胀，将药液推出释药孔从而完成释药行为；硬胶囊型渗透泵是在硬囊壳内依次装入药液、隔离层、渗透动力层，壳外涂覆半透性物质，并于含药液端物理打孔，在水介质中，水分通过半透膜溶解囊壳后渗入渗透动力层，高分子材料吸水膨胀，挤压药液从隔离层推出释药孔，完成药物的释放；时滞型液体渗透泵是在硬囊壳内层再涂覆含安慰剂的时滞层，在安慰剂时滞层一端开一释药孔，安慰剂会首先释出，相当于延缓了药物的释放，达到“时滞”效果。

4.3.2 结肠定位型渗透泵(OROS-CT) 硬囊壳中装入一或几个PPOP单元式结构组成了OROS-CT，其直径均为4 mm，囊壳外涂覆一层肠溶性包衣。肠溶性包衣不能在胃内酸性环境中溶解，当其进入小肠后，在肠道较高pH值的环境下肠溶性包衣溶解、囊壳吸水释药，释放出PPOP 单元，完成整个释药过程[21]。

4.3.3 胃内滞留夹心渗透泵(SOPT) 在普通渗透泵内多涂覆一层密度较低的微晶蜡，即可实现制剂胃中漂浮，达到胃内滞留缓释的效果。此外，再多涂覆一层不溶性密度较高的无机化合物，则在其释药行为结束后可沉入胃底并随食物排出。方瑜等[22]对厄贝沙坦胃滞留夹芯渗透泵片的制备方法进行研究，其体外释放行为表明该制剂释药过程具有明显的零级控释特征。

5 展望

口服渗透泵型给药系统是以包衣膜内外渗透压差为主要释药推动力，其释药行为有着明显的零级控释特点，是目前比较理想和临床应用较为广泛的控释制剂。目前已经有许多渗透泵制剂上市，在糖尿病、抑郁症、心脑血管疾病、镇痛等临床治疗中发挥着重要作用[23]。随着我国医药科学技术的不断发展，新辅料、新工艺的不断涌现，国内渗透泵制剂的自主研发、制备技术将会飞速发展。

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沈爱宗，副主任药师，Email：sazljl@126.com

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10.3969/J.issn.1672-6790.2015.02.038

2014-12-01)