主动脉夹层免疫炎症机制研究进展

彭静、杨贵芳、彭文、赵琴、彭振宇综述，柴湘平审校

主动脉夹层免疫炎症机制研究进展

彭静、杨贵芳、彭文、赵琴、彭振宇综述，柴湘平审校

主动脉夹层的发病机制非常复杂，包括遗传性疾病、主动脉壁病理改变、高血压等。近年来，越来越多的研究提示，免疫炎症机制与主动脉夹层的发生发展、动脉中层变性、血管重构有密切联系。本文就主动脉夹层的免疫炎症机制研究进展进行综述。

主动脉夹层；免疫炎症反应

主动脉夹层病情凶险，是由于主动脉壁内膜和中层撕裂，形成内膜撕裂口，使中层直接暴露于血管腔，主动脉腔内血液在动脉压的驱动下，经撕裂口直接穿透病变的中层，使中层分离而形成[1]。国外的统计数据显示，21%的主动脉夹层患者在入院前死亡，68.2%的住院主动脉夹层患者在入院48 h内即死亡，该类患者入院一周内的病死率高达90%，死亡主要原因是主动脉夹层破裂[2]。第四军医大学西京医院易定华等[3]分析发现，我国急性主动脉夹层患者院内总死亡率为17.7%；随着疾病谱改变和诊断水平提高，我国主动脉夹层发病率呈逐年上升趋势。同国外文献报道相比，我国主动脉夹层诊疗特点有: 临床表现多样化、发病年龄年轻化、住院期间和手术前死亡率高、临床治疗并发症多等[4]。近年来的研究显示，免疫炎症机制与主动脉夹层的发生、发展密不可分，本文就主动脉夹层免疫炎症机制的研究进展进行综述。

1 免疫细胞与主动脉夹层的关系

1.1 巨噬细胞

巨噬细胞是执行非特异性免疫作用的固有免疫细胞，在适应性免疫应答各阶段也发挥重要作用。Del Porto等[5]对35例Stanford A型夹层病例的外周血及主动脉壁内淋巴细胞亚群和细胞因子进行分析发现，浸润主动脉壁的主要细胞是巨噬细胞，其在炎症反应和基质降解中发挥重要作用。活化的巨噬细胞可以释放基质金属蛋白酶（MMP）,使得弹性纤维被降解，血管壁弹性降低，从而导致动脉壁中层变性，最终形成主动脉夹层。

1.2 T淋巴细胞

Rumin等[6]的研究显示，T淋巴细胞浸润是主动脉中层变性的常见特征，他们在病变主动脉中发现T淋巴细胞浸润和高水平的Fas、Fas配体（FasL）表达，以及大量平滑肌细胞（SMC）凋亡。FasL是T细胞介导细胞毒效应的主要效应分子之一，与靶细胞Fas受体结合启动细胞凋亡程序。Fas是近年来研究较多的有关细胞凋亡的膜表面分子，在介导细胞凋亡过程中有重要作用。该研究的免疫组化结果显示FasL与CD3染色同时出现，提示T淋巴细胞可能产生FasL。作者认为，活化的T淋巴细胞可能通过Fas-FasL途径介导SMC凋亡，使得细胞结构破坏和基质平衡受损，管壁薄弱，并最终导致夹层发生发展。

1.3 Tregs细胞和辅助性T细胞17

Oufella等[7]发现，Tregs细胞表达上调可以通过减少免疫细胞的活化、增强白细胞介素（IL）-10的抗炎反应来维持免疫炎症反应的平衡，减轻血管炎症反应、降低血管扩张和破裂的风险，对限制动脉瘤形成、预防主动脉夹层发生有重要作用。Ju[8]研究表明，辅助性T细胞（Th）17缺乏，导致血管壁淋巴细胞浸润和细胞因子/趋化因子表达减少，促使血管壁中层破坏减少，延缓主动脉夹层的前期病变和主动脉瘤形成。

1.4 细胞毒细胞和B淋巴细胞

细胞毒T细胞具有杀伤靶细胞的功能。Del Porto等[5]认为，CD8+细胞可能通过直接细胞毒作用及促进细胞因子分泌来在血管重构和破裂中发挥作用，提示细胞毒细胞参与A型主动脉夹层的发病机制。他们不仅在主动脉夹层患者外周血中发现B淋巴细胞显著增加，在主动脉壁中也发现B淋巴细胞浸润，表明A型主动脉夹层患者中B细胞多克隆增殖参与了炎症反应过程。具体机制有待进一步研究。

1.5 中性粒细胞

中性粒细胞有很强的趋化作用和吞噬功能，是MMP-2/9的主要来源。Del Porto等[5]发现，急性主动脉夹层患者外周血中中性粒细胞水平较高，但未在主动脉壁发现中性粒细胞异常增加，说明中性粒细胞在主动脉壁破裂的发病机制中可能并无直接作用，外周血中发现的某些免疫炎症变化可能为主动脉壁破裂的急性应激所造成。然而Anzai等[9]持不同观点，他们通过动物实验发现，急性主动脉夹层发生后，病变主动脉壁机械损伤可刺激中性粒细胞趋化因子和粒细胞集落刺激因子表达，使中性粒细胞增殖，大量中性粒细胞募集于夹层血管壁，释放IL-6和MMP-9，促进急性主动脉夹层发生之后的外膜炎症反应过程，最终导致夹层的扩展和破裂。

2 免疫因子与主动脉夹层的关系

2.1 白细胞介素-6、白细胞介素-1β和白细胞介素-17A

IL-6可直接诱导单核细胞向巨噬细胞分化，并可能通过

IL-6-STAT3信号通路介导Th17淋巴细胞形成。IL-6表达下调可以减少Th17募集，减缓主动脉夹层的发生发展，Ju[8]发现，IL-6不足可以显著减少主动脉夹层的发生。Wen等[10]的研究也显示，主动脉夹层患者血浆中IL-6水平明显升高，进一步说明了炎症反应和主动脉夹层（尤其是急性主动脉夹层）的相关性。Tieu等[11]研究了主动脉夹层动物模型后认为，主动脉壁外膜中的白细胞与成纤维细胞相互作用可刺激IL-6分泌增加，IL-6又可聚集和活化主动脉局部的单核细胞，促进单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）的分泌，刺激血管炎症反应、细胞外基质发生重构，使主动脉失去稳定性，从而促使主动脉夹层发生。Zhang等[12]认为，IL-1β可能通过磷酸化p38信号传导途径，诱导SMC和巨噬细胞等产生MMP，或者直接介导中层细胞凋亡，使中层细胞和细胞外基质被破坏，主动脉壁变薄弱，使夹层易形成。Ju[8]研究了IL-17A-/-小鼠模型认为，IL-17A可通过促进单核细胞趋化、黏附和迁移来介导炎症反应。他们认为，由IL-6-STAT3信号调节的Th17/ IL-17途径是重要的血管炎症反应效应机制，它通过上游的单核细胞/巨噬细胞激活来发挥作用，并与血管紧张素Ⅱ的升压作用不相关。这说明Th17/IL-17途径与人主动脉瘤与主动脉夹层有直接关系。这些研究都强调，Th17/IL-17A通过促进细胞因子产生和单核细胞聚集在主动脉炎症反应中发挥作用。

2.2 骨桥蛋白

骨桥蛋白作为一种新的细胞因子，在主动脉夹层中发挥着重要的作用。Yuan等[13]认为，骨桥蛋白是减缓主动脉夹层形成的保护因素，骨桥蛋白通过抑制IL-1β刺激下的MMP活化表达，调节细胞外基质重构，促进血管SMC增殖与迁移。他们发现，主动脉夹层患者病变组织中膜和内膜骨桥蛋白低表达，使得血管SMC合成失调，中层结构紊乱，血管壁强度降低从而促使主动脉夹层发生。

2.3 γ干扰素

有研究证实，γ干扰素（IFN-γ）能够诱导T淋巴细胞产生MMP-9[14]，而MMP-9是MMP家族的重要成员之一，与Ⅳ型胶原酶和弹力蛋白酶一样，可以破坏主动脉壁正常结构，降低管壁对血压波动的抵抗力，导致主动脉扩张及破裂[15]。Zhang等[12]认为，IFN-γ可能通过MMP-9的表达和（或）促进中膜细胞凋亡发挥作用，引发主动脉扩张和进一步破裂。这一过程中，IFN-γ可能通过磷酸化的JNK信号转导通路实现其生物学作用。

2.4 单核细胞趋化蛋白-1

Moehle等[16]通过研究敲除MCP-1基因的C57BL/6小鼠发现，MCP-1缺失能明显减轻炎症，保护主动脉中膜免受降解。Tieu等[11]用同样的方法建立主动脉重构模型，证实IL-6能促进单核细胞向巨噬细胞分化，诱导产生CDl4和CDllb，增加MCP-1和MMP-9的表达；当MCP-1与受体CCR2结合后，又能促进IL-6的表达，形成正反馈，最终发生主动脉夹层。

3 结语

主动脉夹层是在多种因素的共同作用下形成的，目前的研究多集中在基因的多态性、MMP的表达及调控上，但其确切的发病机制并不完全清楚。目前关于免疫炎症反应与主动脉夹层的相关性暂无比较系统的假说，且该领域研究存在一定的局限性，例如样本量较少、多数为回顾性研究、缺乏系统的前瞻性研究等。随着免疫学检测手段的提高，免疫炎症机制其在主动脉夹层中的发病机制研究中可能会更加明确，并有望为主动脉夹层提供新的诊断思路和药物治疗新靶点。

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2015-03-14）

（编辑：朱柳媛）

国家自然科学基金项目（81471896）

410011 湖南省长沙市，中南大学湘雅二医院 急诊科（彭静、杨贵芳、彭文、赵琴、彭振宇、柴湘平）

彭静 硕士研究生 主要研究方向为主动脉夹层领域 Email: 343884693@qq.com 通讯作者：柴湘平 Email: 906652465@qq.com

R54

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1000-3614（2015）09-0924-02

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.09.025