14例特发性甲状旁腺功能低下患儿的长期随访

李 丹，杨 琳，黄绍平，杨长虹，宋婷婷，王雪莹

(西安交通大学医学院第二附属医院儿内科，陕西 西安 710004)

14例特发性甲状旁腺功能低下患儿的长期随访

李 丹，杨 琳，黄绍平，杨长虹，宋婷婷，王雪莹

(西安交通大学医学院第二附属医院儿内科，陕西 西安 710004)

目的 探讨特发性甲状旁腺功能低下(IHP)的临床特征及预后。方法 对14例儿童起病的IHP的临床、生化、放射学检查特征及超过3年的随访进行了回顾性的分析。结果 其中男性8例，女性6例，年龄14.6±6.2岁，发病到确诊时间为3.4±3.2年，随访时间6.4±2.9年；临床表现最常见为手足抽搐，其次为癫痫发作，病程约3～14年，平均7.9年；颅内钙化灶最常位于基底节。治疗前血清总钙1.3±0.23mmol/L、血无机磷浓度2.73±0.67mmol/L、甲状旁腺素浓度7.45±1.16pg/mL。经过骨化三醇和钙剂治疗后监测到血清总钙明显上升到1.89±0.23mmol/L(与治疗前相比有统计学差异，F=24.75，P<0.05)，血无机磷降至1.92±0.40mmol/L(与治疗前相比有统计学差异，F=12.39，P<0.05)。40%的合并癫痫患者使用丙戊酸作为抗癫痫药物。结论 IHP在儿科较为少见，完整的病史资料、查体及血清总钙、血无机磷及甲状旁腺素浓度有确诊价值，其头颅CT具有特征性表现，治疗推荐使用骨化三醇及钙剂，合并癫痫时，应注意避免选择影响钙磷代谢的抗癫痫药物。

特发性甲状旁腺功能低下；癫痫；头颅CT；抗癫痫药物

甲状旁腺功能低下是临床上少见的钙磷代谢疾病，主要特征为甲状旁腺素(parathyroid hormone，PTH)浓度下降或活力下降导致的低血钙和高血磷，甲状旁腺功能低下的病因包括甲状腺或甲状旁腺手术后、自身免疫性疾病、散发的特发性甲状旁腺功能减退以及假性甲状旁腺功能低下。除了假性甲状旁腺功能低下的PTH水平升高外，其余病因导致的甲状旁腺功能低下甲旁素均降低[1]。特发性甲状旁腺功能低下(idiopathic hypoparathyroidism，IHP)的临床表现主要包括惊厥、手足搐搦、手足麻木感、神经认知改变等等。典型的影像学改变为基底节钙化灶。本文回顾性分析了2004年1月到2015年1月在西安交通大学医学院第二附属医院儿内科就诊的14例IHP患者的临床资料，报告如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

本研究为回顾性研究，得到了医院伦理委员会认可，IHP的诊断是建立在完整病史、体格检查及低钙血症、高无机磷血症及低PTH水平的基础上，所有患者的血清镁的浓度正常，详细记录所有患儿的性别、年龄等一般情况以及临床症状，低钙症状持续时间，血清总钙，无机磷浓度，1，25(OH)D2浓度以及颅内钙化灶分布的情况等数据。甲状腺或颈部其他手术后、近期接受放疗患儿、存在原位癌的患儿均排除在外。

1.2 治疗和随访

急性期均给予10%葡萄糖酸钙1～2mL/kg稀释后缓慢静脉推注,必要时重复。好转后给予口服骨化三醇和钙剂，根据监测的血清总钙和血清无机磷的浓度适当调整钙剂和骨化三醇的剂量，每天服用1～2mg元素钙以及0.2～2μg的骨化三醇，并避免高磷饮食。每3个月监测一次血清总钙、血无机磷以及PTH。除此外合并继发性癫痫的患者给予口服抗癫痫药物。

1.3 统计学方法

使用SPSS 19.0软件作为统计学分析工具，数据采用均数±标准差的方式表达，治疗前的数据和治疗后的数据比较采用单因素方差分析，P<0.05被认为具有统计学意义，P值采用双尾概率。

2 结果

2.1 一般情况

2004年1月到2014年1月在西安交通大学医学院第二附属医院儿内科门诊诊断为IHP患者14例，患儿随访时间3～11年，男性8例，女性6例，年龄5.9～23.0岁，发病到确诊时间为1～10年。颅内钙化出现的平均年龄为11.2岁，最小年龄为5岁。临床表现主要有手足抽搐12例(85.7%)，癫痫发作10例(71.4%)，手足麻木感6例(42.9%)，神经认知障碍2例(14.3%)，言语不清1例(7.1%)；病程约3～14年，平均7.9年；所有患者均无特殊病史、手术史、放射线照射史及IHP家族史。

2.2 辅助检查

所有患者均有低血钙(1.3±0.23)mmol/L、高血磷(2.73±0.67)mmol/L、低甲状旁腺素(7.45±1.16)pg/mL。血镁正常，24小时尿铜正常，有11例患儿脑电图有癫痫样放电，有4例患儿合并有维生素D缺乏，有1例患儿合并有亚临床甲状腺功能低下，14例患者均接受颅脑CT平扫，均发现颅内有钙化灶。表1为IHP患者颅内钙化灶的部位分布。图1为其中1例患儿颅脑CT扫描显示基底节及大脑灰白质交界处广泛钙化灶。监测患儿肝肾功均正常，未发现肾功能不全或衰竭病例。

2.3 治疗前后生化值变化及抗癫痫药物使用情况

10例(71.4%)合并癫痫的患者给予口服抗癫痫药物。其中2例(20.0%)患者丙戊酸和左乙拉西坦两种抗癫痫药物联合应用，其余8例(80.0%)单药治疗，其中使用左乙拉西坦者3例(30.0%)，拉莫三嗪者2例(20.0%)，丙戊酸者2例(20.0%)，卡马西平1例(10.0%)。有2例(20.0%)患者由于未按医嘱按时按量服药导致血钙监测过程中波动，导致癫痫复发。80.0%的合并癫痫的患者近3年癫痫无复发。表2为治疗前及治疗1年、3年监测的血清无机磷、血清总钙、血碱性磷酸酶以及甲状旁腺素浓度，并把两个时间点各个参数数值与治疗前进行了统计学分析，结果见表2。

表1 IHP患者颅内钙化灶分布的比较[n(%)]

Table 1 Comparison of radiological findings of intracranial calcification foci among patients with IHP[n(%)]

图1 颅脑CT扫描显示基底节及大脑灰白质交界处广泛钙化灶

Fig.1 Non-contrast CT scanning showed extensive calcification at basal ganglia and gray white matter junction area

3 讨论

3.1 甲状旁腺激素的生理作用

甲状旁腺分泌的PTH在维持人体钙磷代谢平衡中有非常重要的作用。PTH的合成和其他的蛋白质类激素相似，PTH前体是在粗面内质网由115个氨基酸合成，然后25个氨基酸从前体中剥离出去，再由高尔基体移除6个氨基酸，这样只剩下84个氨基酸。PTH通过胞吐作用分泌到细胞外，快速的在肝脏和肾脏代谢，它在血中的半衰期约5～10分钟。PTH的作用主要是增加细胞外液钙浓度及降低磷浓度。PTH直接作用于钙和肾脏调节钙磷代谢。PTH也参与到维生素D在肾脏水平的合成，通过调节维生素D水平来调节钙在肠道的吸收。PTH主要由血清游离钙的浓度来控制。镁的生理作用和钙相似，但作用小的多[4]。IHP的病因可能为编码PTH基因、GCMB基因(glial cells missing homolog B，GCMB)以及CaSR基因发生突变。其中GCMB基因调节甲状旁腺腺体的发育[5]，但是大多数的IHP病例的基因突变位点仍未知。

3.2 特发性甲状旁腺功能低下的临床表现及可能的机制

当甲状旁腺发生疾病时，都常有钙磷代谢障碍方面的临床表现。本研究中发现，甲状旁腺功能低下最常见的临床症状为神经系统症状，如惊厥发作、手足抽搦、手足麻木、言语不清、认知障碍等表现。且与文献报道的发生率相似。手足抽搦的可能机制和低钙导致神经元兴奋性增加，从而引起肌肉收缩。IPH发生癫痫的原因仍不明确，可能和低钙以及发生在颅内血管内或血管周围的钙化灶有关，但与基底节的钙化灶关系不大[3]。PTH通过脑内的PTH2受体发挥作用，内源性大脑特异性下丘脑神经肽是PTH的天然配体。IPH中因甲状旁腺素绝对数量不足或活力不足导致PTH2受体活力下降是引起患儿神经心理异常的可能机制[6]。

3.3 甲状旁腺功能低下患儿的颅脑CT表现特点

IHP患儿颅内钙化灶主要对称性分布于基底节、灰白质交界处、丘脑、小脑等部位，钙化灶不出现在内囊及大脑皮层[7]。本文研究发现85.7%患者钙化灶出现在基底节，而苍白球是基底节中最容易出现钙化灶的部位。这与Bhadada等[2]和Goswami 等[3]的结果相似，国内杨宇凌等[8]对21例特发性甲状旁腺功能低下患儿行头颅MR检查也发现异常信号出现的部位也主要位于基底节、丘脑、小脑等部位。Tirumani等[9]报道1例IPH合并癫痫病例，其头颅CT的钙化灶主要位于苍白球和灰白质交界处，也具有内囊空白征，与本研究所总结的特点相符。苍白球是一个高兴奋的神经元组织，在苍白球容易发生钙化的具体原因尚不清楚，在Bernal等(2000年)和Brines等(1999年)实验性研究中发现，这个部位表达谷氨酸(NMDA)相关代谢型谷氨酸受体1(mGluR1)，它从细胞内的小囊释放钙，NMDA受体激动剂海人酸兴奋神经元，可以使得钙磷在基底节沉积，这一现象能够被甲状旁腺素阻断[10]。另外，也有文献说明发生苍白球容易发生钙化的原因可能与该部位有很高的血流速度、高的代谢速率，对缺氧耐受性差，高的粘多糖含量，高有机或无机磷含量以及神经元兴奋性高以及转录因子Runx2的表达[3]等多种因素有关。

3.4 特发性甲状旁腺功能低下的治疗和随访

在长期的治疗过程中本研究发现经过骨化三醇和钙剂治疗后患儿的血清总钙、血无机磷及碱性磷酸酶的值较治疗前具有明显的变化，具有统计学意义。甲状旁腺素在治疗前后变化无统计学意义。骨化三醇，即1,25(OH)2D3，为维生素D的活性代谢物，能够在数天之内提高血清中钙的浓度[5]。使用维生素D时注意监测它的水平，在给予患者高浓度的维生素D时，应注意有可能发生维生素D的中毒反应。在治疗过程中除了监测维生素D外，还应监测血清总钙、血无机磷的浓度，总钙值应该保持在接近正常值的低值范围，避免发生高钙血症，因为高剂量的骨化三醇及钙质补充可能引起钙磷在软组织的沉积，如尿钙增多引起肾脏钙化，导致肾功能衰竭。减少磷的摄入及使用磷结合剂对于治疗是有益处的。避免高钙血症，其可能导致肾脏结石及肾脏钙质沉着，甚至影响肾脏功能，在本研究中每3个月监测1次以上的指标，未发生维生素D中毒事件，也未有高钙血症，基本保持血钙在接近正常的低值，监测患儿肾功均正常。

在本研究中，发现有71.4%的患者有癫痫发作，需要使用抗癫痫药物。丙戊酸是传统的广谱抗癫痫药物，它具有对钙磷代谢影响小、费用低等特点，所以有40%的患者选择丙戊酸单用或合并用药。丙戊酸还是肝酶抑制剂，可以减缓维生素D的代谢，增加血中维生素D浓度，促进钙在肠道的吸收及增加破骨作用维持血钙平衡等作用。对于IPH合并癫痫的患者，应避免选择具有肝酶诱导作用的抗癫痫药物，如苯妥英钠、苯巴比妥。这些药物可能导致低钙血症的进一步恶化以及癫痫发作加重。

综上所述，IHP对于儿科较为少见，完整的病史资料及血清总钙、血无机磷及甲状旁腺素浓度有确诊价值，其头颅CT具有特征性表现，治疗主要以骨化三醇及钙剂为主，合并癫痫时，应注意合理选药。

[1]Al-Azem H, Khan A A. Hypoparathyroidism[J]. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism,2012,26(4):517-522.

[2]Bhadada S K, Bhansali A, Upreti V,etal. Spectrum of neurological manifestations of idiopathic hypoparathyroidism and pseudo hypoparathyroidism[J]. Neurology India,2011, 59 (4):586-589.

[3]Goswami R, Sharma R, Sreenivas V,etal. Prevalence and progression of basal ganglia calcification and its Pathogenic mechanism in patients with idiopathic hypoparathyroidism[J].Clinical Endocrinology (Oxf),2012, 77 (2):200-206.

[4]Greco D S.Endocrine causes of calcium disorders[J].Topics in Companion Animal Medicine,2012,27(4):150-155.

[5]Bilezikian J P, Khan A, Potts J T Jr,etal. Hypoparathyroidism in the adult: epidemiology, diagnosis, pathophysiology, targetorgan involvement, treatment, and challenges for future research[J]. Journal of Bone & Mineral Research,2011,26(10):2317-2337.

[6]Eom T H, Kim Y H, Kim J M.Recurrent seizures, mental retardation and extensive brain calcinosis related to delayed diagnosis of hypoparathyroidism in an adolescent boy [J].Journal of Clinical Neuroscience,2015,22(5):894-896.

[7]曹官生,甲状旁腺功能低下的颅脑CT诊断和鉴别诊断[J]. 基层医学论坛,2012,16(26):3476-3477.

[8]杨宇凌,李景雷,黄飚,等.特发性甲状旁腺功能减退症的颅脑MRI表现[J].中国医学影像技术,2010,26(1):44-46.

[9]Tirumani H, Saddala P.Hypoparathyroidism presenting with seizures and intracranial calcifications in a child[J].African Journal of Emergency Medicine,2014,4(4):e19-e22.

[10]Monis E L, Mannstadt M. Hypoparathyroidism-disease update and emerging treatments[J].Annales d'Endocrinologie(Paris) ,2015,76(2):84-88.

[专业责任编辑：黄燕萍]

Long-time follow-up results of 14 patients with idiopathic hypoparathyroidism

LI Dan，YANG Lin，HUANG Shao-ping，YANG Chang-hong，SONG Ting-ting，WANG Xue-ying

(DepartmentofPediatrics,SecondAffiliatedHospitalofMedicalSchoolofXi’anJiaotongUniversity,ShaanxiXi’an710004,China)

Objective To explore the clinical characteristics and prognosis of idiopathic hypoparathyroidism (IHP). Methods Retrospective analysis was conducted among 14 patients with IHP in the aspects of clinical features, biological and radiological examination results, and over 3 years’ follow-up. Results There were 8 males and 6 females with mean age of 14.6±6.2 years, mean duration from onset to diagnosis of 3.4±3.2 years, and mean follow-up of 6.4±2.9 years. The most common clinical manifestation was carpopedal spasm, followed by seizures with duration of 3-14 years (mean duration of 7.9 years). Intracranial calcification foci were most commonly seen in basal ganglia. Before treatment the levels of serum total calcium, blood inorganic phosphate and parathormone were 1.3±0.23mmol/L, 2.73±0.67mmol/L and 7.45±1.16pg/mL, respectively. After treatment with calcitriol and calcium, the serum total calcium rose to 1.89±0.23 mmol/L and blood inorganic phosphorus level fell to 1.92±0.40 mmol/L (Fvalue was 24.75 and 12.39, respectively, bothP<0.05). Valproic acid was taken as antiepileptic drug in almost 40% of patients. Conclusion IHP is rarely seen in pediatrics, and complete medical history, physical examination and concentrations of serum total calcium, blood inorganic phosphorus and parathormone have definite diagnostic value. Cranial CT has special manifestations. Calcitriol and calcium are recommended for treatment. If combined with epilepsy, patients should pay attention to avoid choosing antiepileptic drugs affecting calcium phosphorus metabolism.

idiopathic hypoparathyroidism (IHP); epilepsy; cranial CT; antiepileptic drugs

2015-04-01

2012年西安交通大学医学院第二附属医院科研基金青年资助项目(YJ(QN)201213)

李 丹(1979-)，女，主治医师，硕士，主要从事儿科学神经专业临床和基础研究。

杨 琳，副主任医师。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.05.026

R725

A

1673-5293(2015)05-0984-03