IgA肾病发生及进展恶化相关机制的研究进展

高 娜，王 祥，黄燕萍

(1.陕西省人民医院儿科，陕西 西安 710068；2.莱州市人民医院，山东 莱州 261400；3.西安交通大学第一附属医院，陕西 西安 710061)

IgA肾病发生及进展恶化相关机制的研究进展

高 娜1，王 祥2，黄燕萍3

(1.陕西省人民医院儿科，陕西 西安 710068；2.莱州市人民医院，山东 莱州 261400；3.西安交通大学第一附属医院，陕西 西安 710061)

IgA肾病是全世界范围内最常见的原发性肾小球疾病，也是导致终末期肾病最常见的原因之一。IgA肾病为慢性进展性疾病，目前对于该病的发生及进展机制仍未明确，因此，探求IgA肾病发病及进展机制，对早期提出针对性的干预措施，延缓疾病进程，以减少终末期肾病的发生，具有重要意义。该文就近年来对IgA肾病发生与进展恶化的影响因素及相关机制研究予以综述。

IgA肾病；发生；进展；终末期肾病；机制

IgA肾病(IgA nephropathy，IgAN)由法国学者J.Berger和N.Hinglais于1968年首次描述并报道，又称Berger，s病。该病是一个免疫病理学诊断，指在肾小球系膜区和(或)肾小球毛细血管襻出现IgA或以IgA为主的免疫复合物的沉积，同时伴不同程度的系膜细胞增生和细胞外基质的堆积。在我国，IgAN占原发性肾小球疾病的43.5%，居原发性肾小球疾病的首位[1]。该病呈慢性进行性发展，约30%～40%的患者在发病后的20年内最终进展至终末期肾病(end-stage renal disease，ESRD)阶段[2]。它的临床及病理表现多样，预后相差悬殊。多数学者认为，该病是一种多因素、多基因控制的复杂性疾病[2-5]。

1 IgA肾病流行病学特点及相关影响因素

1.1 发病人群分布

IgAN在全球各地区的分布因种族和地区的不同而有明显差异，在亚洲的发病率明显高于欧洲和北美。究其原因，一方面是种族之间的遗传差异。风险等位基因频率最高的是东亚人，居于中间的是欧洲人，最低的是非裔美国人[6]；另一方面，环境因素被认为是IgAN易感性的原因之一。Maiguma等[3]最新研究发现，饮食和经济等环境因素的影响也导致IgAN在不同地区患病率不同，其中膳食锌就是一个关键的环境调节因素。

1.2 年龄因素

IgAN可发生在任何年龄阶段，高发病率多发生在儿童和青年。目前由于预期寿命提高和医疗条件的进步，50岁以上的IgAN患者比率由原来的2.3%上升到18.3%[7]。Duan等[1]最新进行全球大范围回顾性调查研究显示，高龄成为IgAN进展至ESRD的又一个真正的危险性因素。

1.3 性别因素

性别对肾病预后的影响尚不明确。在亚洲人群中，发病率的性别分布无明显差异，但欧洲和北美的男性发病率远高于女性。部分研究证实，男性是IgAN预后的危险因素[4]，但部分研究认为性别在IgAN的病理变化、疾病发生及进展过程中无关，不能作为判断预后的危险因素[5,8]。

1.4 家族聚集性

部分IgAN患者呈现出明显的家族聚集性现象，IgAN患者及其亲属体内异常糖基化IgA1水平明显高于其无血缘关系配偶和健康对照[4]。因此，该病目前已明确列入多基因遗传病范畴。

2 IgA肾病进展恶化的相关因素

目前，大量的研究都聚焦在临床和病理变化上的某些风险因素对IgAN进展恶化方面的内容。这些风险因素包括严重或持续性蛋白尿、肾功能异常、难治性高血压以及一些组织病理学变化(肾小管萎缩/间质纤维化)[5,9]，其中蛋白尿是公认的影响IgAN预后的最主要的危险因素之一，但国际上对IgAN患者随访蛋白尿控制的目标值仍存在争议。Le等[10]通过多因素COX回归分析发现，平均尿蛋白定量>1.0g/d患者的ESRD风险是<1.0g/d患者的9.4倍，更是<0.5g/d患者的46.5倍。因此，该研究组建议中国成人IgAN患者的尿蛋白基本控制目标值为<1.0g/d，理想控制目标值为<0.5g/d。

3 IgA肾病进展恶化的相关机制

3.1 免疫学异常机制

IgA1分子异常糖基化是IgAN发病的重要始动因素。遗传因素、环境因素以及参与糖基化过程的相关酶类的表达和(或)活性异常均可能导致IgA1分子糖基化异常。Suzuki等[11]研究表明，在IgAN的发病过程中至少有4个过程助推疾病的发生及进展，即目前国际上较为认可的“4次打击”学说。“第1次打击”，即异常糖基化IgA1分子在血液循环中明显增加；“第2次打击”，即异常糖基化IgA1分子的抗聚糖自身抗体生成。异常糖基化IgA1分子暴露其铰链区抗原决定簇，刺激机体产生大量的抗异常IgA1的抗聚糖IgG和IgA抗体。IgG抗体的增加与IgAN蛋白尿正相关，这些均表明抗异常IgA1抗体与IgAN的发生有着紧密的关系，并可能为IgAN特异的标志物和潜在的治疗靶点；“第3次打击”，即含IgA1的致病性循环免疫复合物的形成；“第4次打击”，即免疫复合物激活系膜细胞，导致肾小球的炎症、增殖及硬化，致使肾脏损伤。异常糖基化IgA1在肾小球系膜聚集可能有两种途径[12]：异常糖基化IgA1与特定的糖基化抗体结合形成循环免疫复合物，通过肾小球毛细血管网大窗孔；或者未复合的半乳糖缺陷IgA1通过肾小球毛细血管窗种植在系膜细胞，随后作为同形的IgA1或IgG循环抗聚糖抗体的靶向。含IgA1的循环免疫复合物可能附着在细胞外基质(ECM)的纤维蛋白或Ⅳ型胶原纤维上，或CD71转铁蛋白受体，或系膜细胞的整合素上[13]。激活的系膜细胞分泌ECM，提高诱生型一氧化氮合酶的表达，释放各种引起肾脏损伤的介质，比如：血管紧张素Ⅱ、醛固酮、促炎症和致纤维化细胞因子及生长因子等。

3.2 分子遗传学机制

目前对于IgAN分子遗传学方面的研究主要为以IgAN家系为对象的连锁分析和以散发性IgAN为对象的关联分析，其中关联分析包括：候选基因关联分析和全基因组关联分析。

目前对IgAN候选基因的研究报道较多，比如：子宫球蛋白基因、肿瘤坏死因子受体超家族成员6B等。虽然提示众多候选基因与IgAN相关，但是由于大多数候选基因只是与IgAN发展的严重程度和并发症相关，而非致病基因，且大多数研究仅注重于IgAN发生及进展的普遍过程，并无个体针对发病机制的研究。

另外，全基因组关联研究(genome-wide association studies，GWAS)开辟了研究IgAN发病机制的新道路。目前已发布的关于IgAN的GWAS有3个。迄今为止，GWAS的基因位点，包括每个的近似效应值、人口频率、在IgAN发病机制中的潜在作用都已明确。虽然发现有如此多的基因位点，但潜在的因果变异仍待确认[14]。

3.3 表观遗传学机制

表观遗传学是指DNA序列未发生改变，而基因的表达发生了某种可遗传的改变，它的调控可以使某些细胞因子沉默或者染色体失活，从而达到调节基因表达的作用。其主要机制为DNA甲基化、非编码RNA、组蛋白翻译后修饰，从而对染色质结构改变、DNA复制、转录和翻译产生重要影响。

3.3.1 IgA肾病与DNA甲基化

DNA的甲基化可引起基因的失活。甲基化位点可随DNA的复制而遗传，因为DNA复制后，甲基化酶可将新合成的未甲基化的位点进行甲基化。齐素文等(2012年)研究发现，IgAN外周血单个核细胞(PBMCs)基因组H3K4三甲基化存在显著改变，H3K4三甲基化水平上调的2个基因为SERPINB7和Fcgr3B，下降的1个基因为MBP(甘露醇结合蛋白)。SERPINB7是近年新发现的特异性表达于肾脏的基因，该基因在正常肾小球系膜细胞有微弱的表达，但在增值性肾小球疾病中表达增强明显。

3.3.2 IgA肾病与MicroRNA

MicroRNA(即miRNA)，是近年来发现的非编码RNA，在动物和植物基因组中普遍存在，是一类重要的行使基因功能但不编码蛋白质的基因。大量研究表明miRNA参与细胞早期发育、分化、增殖、凋亡、肿瘤发生、免疫调节等生理病理过程[15-16]。目前有研究发现，miRNA参与IgA肾病的发病及进展过程，在IgA肾病患者的肾组织及尿液中miR-146a和miR-155的含量明显升高，且尿液中二者的含量与尿蛋白含量成正相关，与尿液中的白介素(IL)-1β、IL-6及肿瘤坏死因子(TNF)-α含量呈负相关[17]。

3.3.3 IgA肾病与组蛋白翻译后修饰

糖基化是蛋白质的一种重要的翻译后修饰，组蛋白糖基化过程是指在酶的控制下组蛋白附加上糖类的过程。组蛋白的糖基化可以改变基因的表达状态，有可能在某些疾病的发生和发展中发挥作用。IgAN发生的重要环节-IgAl分子的糖基化异常即是此改变[11-12]。

3.4 干细胞机制

IgAN可能是一种干细胞疾病。35%～50%的IgAN患者血清中IgA含量增多，且无论是系膜区沉积的IgA或血清中升高的IgA，大多为骨髓产生的IgA1多聚体。骨髓间充质干细胞(bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs)可分化为肾脏细胞，包括系膜细胞、内皮细胞、足细胞和肾小管上皮细胞，并且BMSCs移植对一些肾脏疾病的治疗已初见成效。李佩倞(2013年)最新通过超声联合微泡介导肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，HGF)修饰BMSCs移植，促进HGF-BMSCs向损伤肾脏选择性归巢与聚集，进而起到提高疗效和改善肾纤维化的作用。可见深入研究干细胞机制与IgAN的关系，以实际临床开展干细胞靶向治疗，势必成为延缓IgAN进展的治疗新方向。

4 结语

IgAN的发生及进展受各方面因素多重影响，目前发现临床病理、遗传、免疫等方面的某些因素参与影响IgAN的进展恶化过程。但是，目前的相关危险因素及机制仍不能完全解释IgAN的发生及转归，仅适合群体性分析。IgAN可能是多基因、多因素控制的复杂性疾病，不断进展恶化。目前治疗方法仍局限于传统的对症治疗，未来需不断寻求新型治疗方法，针对IgAN进展恶化的相关机制，施以有效的生物靶向治疗，延缓肾脏纤维化，以降低ESRD的发生率，提高患者生存质量，减轻社会及家庭负担。

[1]Duan Z Y, Cai G Y, Chen Y Z,etal.Aging promotes progression of IgA nephropathy:a systematic review and meta-analysis[J].Am J Nephrol,2013,38(3):241-252.

[2]Kim YG,Alvarez M,Suzuki H,etal. Pathogenic Role of a Proliferation-Inducing Ligand (APRIL) in Murine IgA Nephropathy[J]. PLoS ONE,2015,10(9):e0137044.

[3]Maiguma M, Suzuki Y, Suzuki H,etal.Dietary zinc is a key environmental modifier in the progression of IgA nephropathy[J].PLoS One,2014,9(2):e90558.

[4]Kiryluk K, Gharavi A G, Izzi C,etal.IgA nephropathy-the case for a genetic basis becomes stronger[J].Nephrol Dial Transplant,2010,25(2):336-338.

[5]Xie J, Kiryluk K, Wang W,etal.Predicting progression of IgA nephropathy:new clinical progression risk score[J].PLoS One,2012,7(6):e38904.

[6]Kiryluk K, Li Y, Sanna-Cherchi S,etal.Geographic differences in genetic susceptibility to IgA nephropathy:GWAS replication study and geospatial risk analysis[J].PLoS Genet,2012,8(6):e1002765.

[7]Goto M, Wakai K, Kawamura T,etal.A scoring system to predict renal outcome in IgA nephropathy:A nationwide 10-year prospective cohort study[J].Nephrol Dial Transplant,2009,24(10):3068-3074.

[8]TIAN Lei, SHAO Xing-hua, XIE Yuan-yuan,etal.The long-term efficacy and safety of immunosuppressive therapy on the progression of IgA nephropathy: a meta-analysis of controlled clinical trials with more than 5-year follow-up[J].Expert Opinion on Pharmacotherapy,2015,16(8):1137-1147.

[9]Berthoux F, Mohey H, Laurent B,etal.Predicting the risk for dialysis or death in IgA nephropathy[J].J Am Soc Nephrol,2011,22(4):752-761.

[10]Le W, Liang S, Hu Y,etal.Long-term renal survival and related risk factors in patients with IgA nephropathy:results from a cohort of 1 155 cases in a Chinese adult population[J].Nephrol Dial Transplant,2012,27(4):1479-1485.

[11]Suzuki H, Kiryluk K, Novak J,etal.The pathophysiology of IgA nephropathy[J].J Am Soc Nephrol,2011,22(10):1795-1803.

[12]Wyatt R J, Julian B A.IgA nephropathy[J].N Engl J Med,2013,368(25):2402-2414.

[13]Berthoux F, Suzuki H, Thibaudin L,etal.Autoantibodies targeting galactose-deficient IgA1 associate with progression of IgA nephropathy[J].J Am Soc Nephrol,2012,23(9):1579-1587.

[14]Yu X Q, Li M, Zhang H,etal.A genome-wide association study in Han Chinese identifies multiple susceptibility loci for IgA nephropathy[J].Nat Genet,2012,44(2):178-182.

[15]Baumjohann D, Ansel K M.MicroRNA regulation of the germinal center response[J].Curr Opin Immunol,2014,28:6-11.

[16]Shibata C, Otsuka M, Kishikawa T,etal.Diagnostic and therapeutic application of noncoding RNAs for hepatocelluar carcinoma[J].World J Hepatol,2015,7(1):1-6.

[17]Wang G, Kwan B C, Lai F M,etal.Elevated levels of miR-146a and miR-155 in kidney biopsy and urine from patients with IgA nephropathy[J].Dis Markers,2011,30(4):171-179.

[专业责任编辑：孙晓勉]

Recent advances of onset and progression mechanism in IgA nephropathy

GAO Na1, WANG Xiang2, HUANG Yan-ping3

(1.DepartmentofPediatrics,ShaanxiProvincialPeople’sHospital,ShaanxiXi’an710068,China;2.LaizhouCityPeople’sHospital,ShandongLaizhou261400,China;3.DepartmentofPediatrics,FirstAffiliatedHospitalofXi’anJiaotongUniversity,ShaanxiXi’an710061,China)

IgA nephropathy (IgAN) is the most prevalent primary glomerular disease worldwide, and it is also one of the most common causes of end-stage renal disease (ESRD). IgAN is a slow progression disease, whose mechanism of onset and progression remains unclear. Therefore, exploring the mechanism of IgAN is of great significance to putting forward targeted interventions, delaying the progression of the disease and thus reducing the incidence of ESRD. This article reviewed the current knowledge of the influencing factors and related mechanisms of pathogenesis and progression of IgAN.

IgA nephropathy (IgAN); onset; progression; end-stage renal disease (ESRD); mechanism

2014-07-11

高 娜(1988-)，女，住院医师，儿科学硕士，主要从事小儿心、肾疾病的临床与基础研究。

黄燕萍，教授/主任医师。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.05.068

R692

A

1673-5293(2015)05-1092-03