妊娠期合并甲状腺功能减退症研究进展

罗亚红，刘 萍，郭海荣，杜海燕

(1.内蒙古医科大学，内蒙古 呼和浩特 010059；2.内蒙古医科大学第三附属医院妇产科，内蒙古 包头 014010)

【生殖健康研究】

妊娠期合并甲状腺功能减退症研究进展

罗亚红1，刘 萍2，郭海荣2，杜海燕2

(1.内蒙古医科大学，内蒙古 呼和浩特 010059；2.内蒙古医科大学第三附属医院妇产科，内蒙古 包头 014010)

妊娠期甲状腺疾病是常见的产科内分泌性疾病，可对孕产妇(流产、妊娠期贫血、胎盘早剥、子痫前期和产后出血)及胎儿(早产、低出生体重儿和新生儿呼吸窘迫)产生有害的影响。妊娠期特异性促甲状腺激素参考范围是对甲状腺疾病精确诊断和明确治疗的重要工具。在妊娠期，产前或产后对甲状腺功能的检查是很重要的，但关于在妊娠期间普遍筛查甲状腺功能这个观点持续存在着争论性。该文主要总结了妊娠期间甲状腺功能减退的大量临床研究进展，试图以最好的方法来诊断和治疗甲状腺功能减退。

甲状腺功能减退；促甲状腺激素；游离甲状腺素；人绒毛膜促性腺激素

妊娠期合并甲状腺疾病是近10年来妇产科内分泌学界研究的热点之一。妊娠期孕妇合并甲状腺功能减退症(甲减)如若治疗不当，其对孕妇妊娠、妊娠结局及胎儿智力方面都有一定程度的影响。因此，妊娠期合并甲减的及早发现、明确诊断、积极治疗具有重要的临床意义。

1 妊娠期甲状腺功能筛查的重要性

甲状腺疾病是常见的内分泌疾病，而育龄妇女是甲状腺疾病的高发人群。妊娠期合并甲减的几率为2%～3%，其中0.3%～0.5%为临床甲减，2%～2.5%为亚临床甲减[1]。女性怀孕生理变化会出现妊娠期甲状腺疾病。在过去的10年中，越来越多的专家认同妊娠合并甲状腺功能异常会对孕产妇和胎儿产生不良结局[2-3]。这些不利影响可通过早期筛查甲状腺功能得到预防，或者早期诊断并进行适当的治疗可减少产科并发症。

2 妊娠期筛查甲状腺功能的指标

2.1 促甲状腺激素指标

妊娠期甲状腺会发生生理变化，甲状腺腺体适度扩大以及机体血管会增加。妊娠早期，由于胎盘分泌β-人绒毛膜促性腺激素(β-hCG)增加，其与促甲状腺激素(TSH)有相似的结构，甲状腺激素随着β-hCG的升高而刺激分泌增多，故TSH受hCG的抑制分泌减少，使血清TSH水平降低。TSH水平在妊娠早期最低，妊娠中期以后逐渐回升，持续至分娩后段水平升高。有研究报道血清TSH水平的升高与甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)阳性和(或)甲状腺球蛋白抗体(TgAb)阳性相关。

2.2 甲状腺素指标

甲状腺素结合球蛋白(TBG)的水平，一方面因增多的雌激素(由肝脏产生)刺激而增加，另一方面胎儿吸收和胎盘代谢使肾脏清除率增加而引起碘水平相对下降。TBG从妊娠6～8周开始增加，妊娠第20周达到顶峰．一直持续到分娩。TBG增加必然带来游离甲状腺素(TT4)浓度增加，所以TT4这一指标在妊娠期不能反映循环甲状腺激素的确切水平。

碘是甲状腺激素的重要组成部分，甲状腺能产生三碘甲状腺原氨酸(T3)和甲状腺素(T4)。胎儿甲状腺直到妊娠10～12周才开始自己产生碘，大约在20周时，胎儿的垂体分泌TSH，释放甲状腺激素。在这之前，胎儿促进大脑发育的T4需求都由母体供给。T4和三碘甲状腺原氨酸(T3)的总体浓度在早期妊娠有所增加，在妊娠中期达到高峰浓度，并一直持续到分娩。有专家指出，游离甲状腺素(FT4)和游离甲状腺原氨酸(FT3)在妊娠早期也会轻度升高(5%～10%)，与高水平血hCG和低血清TSH相一致，随后逐渐下降，在妊娠后1/3阶段较非孕时降低10%～30%[4]。然而Hopton等(2007年)研究报道中强调两者的浓度基本无变化甚至增加；因此对妊娠期间游离激素水平测试目前存在争议性。但是，对妊娠期甲减筛查只选择一个独特的测试水平是不完善的，因为血清TSH和T4水平可能并不总是一致的，见图1。

图1 妊娠期间血清相关激素和甲状腺功能测试水平的变化(2009年Juan等)

Fig.1 Changes of serum hormone and thyroid function test levels during pregnancy

3 甲减和亚甲减与妊娠的相关性

TSH是判断甲状腺功能的最敏感指标，其经济、可靠、方便，被广泛应用于临床检测甲状腺疾病，但是结果的评估需要孕期特定的参考值范围，TSH高为甲减，TSH低为甲亢。

孕妇血清FT4测量条件TBG降低白蛋白浓度增加，可能影响免疫分析测量的可靠性，所以它的应用引起了很多讨论。

3.1 甲状腺功能减退症与妊娠

妊娠期临床甲减诊断标准是：TSH>妊娠期参考值上限，且FT4<妊娠期参考值下限；特别是妊娠早期妇女TSH>10mIU/L，那么无论有无FT4降低，都可以诊断为临床甲减，其中第2条在学术界尚未取得一致意见。

妊娠期临床甲减会增加妊娠不良结局的风险，对胎儿神经智力发育也可能有不良影响。甲减会导致一些重要的产科并发症，如自发性流产、死胎和围产期死亡率增加；其他常见的并发症是早产、胎儿窘迫和低出生体重儿的增加。有研究指出甲减与妊娠期高血压、胎盘早剥、产后出血等有关[3]，见表1。还有研究报道妊娠期甲减症可增加子痫前期的患病率[5]；但大多数的研究表明两者之间无关联性[6-7]。

表1 妊娠期甲状腺功能减退症相关的不良影响

Table 1 Adverse effects of the hypothyroidism in pregnancy

甲减发生的主要原因是体内碘缺乏，在碘充足地区引起甲减最常见的原因是慢性自身免疫性甲状腺炎(桥本氏甲状腺炎)，其他原因包括地方性碘缺乏、甲状腺手术史、放射性碘治疗、服用某些药物、先天性甲减和垂体或下丘脑性疾病。甲减症在妊娠期的发生率为2%～3%；其中明显的临床甲减患病率为1%～1.5%[1，7-8]。

在一项病例对照研究中发现：62位甲减孕妇的孩子综合智商评分平均为7分，比对照组的124位甲功正常孕妇的子女明显降低(P=0.005)[9]。Saki等[10]在临床病例对照研究中发现：妊娠期甲状腺功能减退可能导致胎儿宫内生长受限和胎儿娩出后Apgar评分低。薛海波等(2010年)研究也发现妊娠妇女血清TSH升高程度变化与后代智力发育的关系：TSH≥3.93mIU/L的孕妇后代的反应显著降低，而2.5mIU/L

Abalovich等(2002年)的研究证实了左旋甲状腺素(LT4)对妊娠期甲状腺疾病进行基础治疗的重要性，可明显避免胎儿的损失率(治疗组与未治疗组的发病率分别为4%、31%)。Tan等(2006年)的研究指出：甲减的女性治疗后未增加产科和新生儿并发症。Negro等[11]验证了甲减可明显减少产科和新生儿并发症的结果，其评估了妊娠期女性合并亚临床、临床甲减所产生的不良事件，发现未经处理的甲状腺疾病患者比接受治疗的孕妇发生并发症的几率显著增高。因此应该加强对甲减患者的孕前宣教和孕期治疗，尽量使甲减患者在孕前积极进行LT4替代治疗，使其在甲状腺功能正常后再妊娠。对于已经妊娠的患者，在孕期应严密监测甲状腺功能状况，必要时给予对症治疗，以提高孕妇对胎儿的耐受能力，减少妊娠期不良并发症的几率。

3.2 亚临床甲状腺功能减退与妊娠

妊娠期亚临床甲减(SH)是指孕妇血清TSH水平升高，而FT4水平正常。亚临床甲减在妊娠期较为常见。

Li等[12]回顾性研究中发现，未经治疗的亚临床甲减孕妇比治疗的甲减孕妇发生不良妊娠结局的风险会升高2～3倍。2009年Benhadi等在临床病例对照中研究了关于2 497例荷兰孕妇的流产原因，结果显示：高TSH水平增加了流产的风险。Negro等[13]在随机对照试验中对4 000例妊娠早期孕妇进行药物治疗随访，发现对TPOAb结果阳性和TSH>2.5mIU/L的孕妇给予LT4干预，结果证实可降低发生不良妊娠结局的风险。妊娠期间孕妇患有亚临床甲减或轻度甲减(低甲状腺素血症)的后代智力和运动能力可能受到轻度损伤[14]。

Allan等(2000年)的研究中指出，血清TSH水平>6mIU/L的孕妇比TSH正常孕妇胎儿死亡率明显增高(3.8%：0.9%)。Benhadi等(2009年)发现妊娠期并发症与TSH值增加有关，TSH值每增加1倍浓度，胎儿损失率就会增加60%。Ashoor等(2007年)研究显示：由于流产或死胎而终止妊娠的202例孕妇于妊娠第11～13周时与4 318例正常孕妇进行比较，血清TSH水平高于第97.5百分位点的比例显著增高，FT4水平低于第2.5百分位点的比例也显著增高。但是，Männistö等[15]分析了5 805例孕妇在妊娠12周时对其甲状腺功能的检测结果，发现其并未对围产期死亡率产生太大的影响。最近一项Meta分析显示，在31项类似研究中有28项研究支持SH可增加不良妊娠结局发生的风险[16]。

Lazarus等[9]的一项研究显示：妊娠16周内检查孕妇甲状腺功能，测量得到TSH和FT4异常的患者被分配到筛查组，阳性的筛查结果为TSH水平高于97.5th和/或FT4低于2.5th，其余为对照组。给予筛查组阳性结果的孕妇每天服用150μg LT4，结果表明，两组儿童智商没有区别；但与治疗组相比，未治疗组孕妇分娩出的儿童智商<85%的比率更高。

迄今为止，对妊娠期亚临床甲减症的筛查和治疗并无严格的标准。为解决这一问题还需大量的临床试验进行证明。

4 妊娠期甲减和亚甲减的围产期管理

甲减一旦确诊，应尽早开始治疗。Bulmus等[17]认为，育龄期女性最好在妊娠前3个月或计划妊娠前行甲状腺功能筛查，包括血清TSH、FT4、甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)。妊娠期临床甲减首选替代疗法，即应用药物LT4治疗。起始剂量为1～2μg·kg-1·d-1，应每4周进行1次调整。孕前已经有甲减的孕妇需增加大约30%～50%的药物剂量。LT4应在妊娠中后期适当增加[18]。应该特别注意的是LT4不要与其他食物混合服用(大豆蛋白、浓缩铁剂和钙剂都会影响药物的吸收)，其服药前最好空腹30～60分钟。

2011年美国甲状腺学会指南推荐了妊娠期临床甲减的血清TSH治疗目标：T1期(妊娠早期)：TSH水平在0.1～2.5mIU/L；T2期(妊娠中期)：TSH水平在0.2～3.0mIU/L；T3期(妊娠晚期)：TSH水平在0.3～3.0mIU/L[19]。孕妇血清FT4的正常参考值范围因受地域、试验方法的影响较大，指南并未给出FT4的参考范围。

产妇分娩后，LT4应恢复到孕前剂量，产后每6～8周检查1次TSH。LT4可以分泌到乳汁，但水平很低，所以母乳喂养不是禁忌。

总之，妊娠期甲状腺疾病会对孕产妇和胎儿产生不利影响，因此建议孕妇在妊娠早期筛查甲状腺功能，如有异常应用药物适当干预甲状腺疾病，以避免发生并发症。

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[专业责任编辑：马良坤]

Research progress on hypothyroidism in pregnancy

LUO Ya-hong1, LIU Ping2, GUO Hai-rong2, DU Hai-yan2

(1.InnerMongoliaMedicalUniversity,InnerMongoliaHohhot010059,China;2.ThirdAffiliatedHospitalofInnerMongoliaMedicalUniversity,InnerMongoliaBaotou014010,China)

Thyroid dysfunction during pregnancy is a common obstetric endocrine disease, which may do harm to pregnant women (miscarriage, anemia in pregnancy, placental abruption, preeclampsia and postpartum hemorrhage) and fetus (premature birth, low birth weight infants and neonatal respiratory distress). Gestational age specific thyroid-stimulating hormone (TSH) threshold is an important aid in the accurate diagnosis and treatment of thyroid dysfunction. During pregnancy, prenatal or postnatal examination of thyroid function is very important. However, universal screening thyroid function during pregnancy still persists debate. This article summarized amount of clinical researches on hypothyroid during pregnancy, and tried to describe the best way of diagnosis and treatment of it.

hypothyroidism; thyroid-stimulating hormone (TSH)；FT4；hCG

2015-01-31

罗亚红(1988-)，女，在读硕士研究生，主要从事重度子痫前期患者甲状腺功能的临床研究及妇科肿瘤的研究。

刘 萍，主任医师。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.05.069

R714.2

A

1673-5293(2015)05-1094-04