宫腔粘连的研究进展

季晓媛，凌秀凤

(南京医科大学附属南京市妇幼保健院，江苏 南京 210004)

宫腔粘连的研究进展

季晓媛，凌秀凤

(南京医科大学附属南京市妇幼保健院，江苏 南京 210004)

宫腔粘连(IUA)是一种常见的子宫内膜损伤性疾病，也是引起育龄期女性继发性不孕的主要因素。在辅助生殖领域，近2/3的种植失败是由于子宫内膜因素所致，其中宫腔粘连为常见病因。针对不同类型宫腔粘连，寻求积极有效的治疗措施以恢复内膜的形态及功能是临床亟待解决的问题，也是近年来研究的热点和难点。该文现就宫腔粘连的发病机制、诊断与治疗进展进行综述。

宫腔粘连；宫腔镜；宫腔粘连分离术；辅助生殖技术

宫腔粘连(intrauterine adhesion，IUA)又称Asherman综合征，是由于宫腔内膜受损后导致宫腔部分或全部粘连的现象，90%以上系刮宫损伤子宫内膜所致，其他因素包括剖宫产、子宫肌瘤剔除、宫内置环手术、子宫内膜结核、子宫血管的结扎、栓塞以及盆腔放射治疗等。

1 宫腔粘连的病因机制

1.1 机械性损伤

机械性损伤与反复多次的人工流产、子宫内膜息肉、子宫粘膜下肌瘤等宫腔手术操作有关。在刮宫手术过程中所产生的机械损伤是导致宫腔粘连发生的最主要因素，尤其是术中静脉麻醉的广泛使用使得操作时间和程度难以把握，过度刮宫造成更严重的内膜损伤。

1.2 感染因素

结核杆菌感染、子宫腔病原体感染等因素破坏了子宫内膜的完整，导致宫壁组织疤痕粘连愈合，使子宫腔变小甚至消失。

1.3 子宫血管的结扎栓塞以及盆腔放射治疗

有学者指出，由子宫动脉栓塞(uterine artery embolization，UAE)引起的宫腔粘连比由手术损伤引起的宫腔粘连更严重[1]，该项研究包括19名UAE原因组与57名手术外伤原因组患者，分别行宫腔镜下粘连分离术，1月后再次行宫腔镜检查，前者在月经情况的改善(42.2% vs.86.0%)、AFS评分降低的幅度(30% vs.80%)、妊娠率(5% vs.33%)、活产率(0% vs.25%)的比较上均低于后者。

1.4 子宫内膜微环境的改变

子宫内膜受创伤后，内膜中的成纤维细胞溶菌酶活性降低，出现暂时性胶原纤维过度增生，使子宫内膜增生被抑制，结果导致瘢痕形成，粘连发生。Evans-Hoeker等[2]指出这种修复机制的改变也有可能与缺氧、新生血管减少及粘连相关细胞因子的表达有关。Shan等[3]在新近的一篇研究中称：宫腔粘连的形成可能与子宫内膜基质细胞的增殖，增加了成纤维细胞或者细胞外基质的分泌有关，血管紧张素II可增加肌成纤维细胞特定蛋白α平滑肌动蛋白，降低或隐匿E-钙粘蛋白的表达，同时增加了Col I型胶原和纤维连接蛋白的合成从而促进子宫内膜上皮细胞增殖分化为肌成纤维细胞。而血管紧张素可以抑制血管紧张素II促进子宫内膜上皮细胞增殖分化这一过程，降低α平滑肌动蛋白、增加E-钙粘蛋白的表达，同时降低I型胶原和纤维连接蛋白合成分泌。这项最新的发现为子宫内膜纤维化的发生机制开拓了新的视野。

2 宫腔粘连的诊断与分类

2.1 宫腔粘连的诊断方法

宫腔粘连的诊断主要结合病史、临床表现及辅助检查，病史包括宫腔操作史、宫腔感染史及子宫动脉栓塞或盆腔放射治疗史等。其临床表现主要为月经量减少或闭经、周期性腹痛、流产、不孕等。辅助检查通常包括B超、子宫输卵管造影(hysterosalpingography，HSG)、宫腔镜检查， HSG是发现宫腔病变的初筛手段，但无法显示子宫内膜纤维化及宫腔粘连的程度。宫腔镜检查因具有放大、直视及微创的优点，成为目前临床最常用的宫腔检查方法。2000年欧洲人类生殖和胚胎学会的指南表明，对可疑存在宫腔病变或需要进一步治疗的患者，有必要在辅助生殖(assisted reproductive technology，ART)前进行宫腔镜检查。Pundir等[4]将1789例拟行IVF周期的无症状女性患者分为IVF治疗前行宫腔镜检查组及未检查组，比较分析发现前者能获得更高的临床妊娠率(RR：1.44，95%CI：1.08～1.92，P=0.01)及活产率(RR：1.30，95%CI：1.00～1.17，P=0.05)。

2.2 宫腔粘连的分类

宫腔粘连的分类主要有①根据粘连部位分类：分为单纯宫颈管粘连、宫腔粘连及宫颈合并宫腔粘连；②根据宫腔镜下粘连的表现：分为膜性粘连、肌性粘连以及结缔组织性粘连；③根据粘连的程度：分为轻度、中度、重度粘连，不同的分类标准划分不同。

目前用得较多的分类标准为美国生殖协会(American Fertility Society，AFS)分类以及欧洲妇科内镜协会(European Society Of Gynecologic Endoscopy，ESGE)分类，March分类因其较为简单直观应用也较为普遍。AFS分类第1次将月经情况纳入考量，根据IUA粘连累及的范围、粘连类型和月经情况将IUA分为轻、中、重度 3型。粘连累及宫腔范围<1/3时，评 1 分，累及范围达1/3～2/3时，评 2 分，累及范围大于 2/3时，评4分；粘连组织菲薄，评1分，粘连部分菲薄部分致密，评2分，粘连组织致密时，评4分；月经量无改变，评0分，月经量减少，评2分，当患者出现闭经，评4 分。总分 1～4分为轻度宫腔粘连，或宫腔粘连Ⅰ级，5～8分为中度宫腔粘连，或宫腔粘连Ⅱ级，8～12 分为重度宫腔粘连，即Ⅲ级宫腔粘连。Nasr.2000年分类标准第一次将临床妊娠结局情况纳入考量，是迄今将宫腔镜检查与月经类型、孕产史结合较好的分类方法，该分类很好地评估了粘连程度及预后。March分类中轻度：粘连累及宫腔<1/4，粘连菲薄或纤细，输卵管开口可见和宫腔上段病变很轻或清晰可见。中度：粘连累及1/4～3/4宫腔，仅粘连形成，无宫壁粘连，输卵管开口和宫腔上段部分粘连闭锁。重度：累及宫腔>3/4，宫腔粘连或粘连带肥厚，输卵管开口和宫腔上段闭锁。由于目前缺乏国际通用 IUA的标准分类方法，给相关研究带来了困难，并影响了对此疾病不同认识的交流，因此，制定统一的分类标准有重要意义。

3 宫腔粘连的治疗与预防

宫腔粘连的唯一治疗方法是手术治疗，在超声监护下，根据粘连性质，对粘连不紧密的，采用诊断性硬性宫腔镜的尖端进行推压分离，或用微型剪剪断分离，对粘连紧密的，采用电切分离，其中术后预防再次粘连是关键。

3.1 物理措施

预防宫腔粘连的物理措施包括宫内置球囊、宫内置环(intrauterine device，IUD)、透明质酸凝胶等。Lin等[5]依据AFS分类对107名宫腔粘连患者手术前后的粘连程度、范围分别进行评分，进而统计分析，结果发现宫内置球囊比IUD效果更为显著(P<0.001)，透明质酸组与未做任何预防再粘连处理组相比无显著差异，说明宫内置球囊或IUD比应用透明质酸凝胶作用更为显著。但Bosteels等[6]于2014年在Meta分析中指出抗粘连凝胶能有效降低宫腔镜术后的再次宫腔粘连。至于物理性凝胶防粘连效用究竟如何，有待进一步临床研究。

3.2 激素治疗

术后辅以激素替代治疗多个周期也是刺激内膜增生，预防再粘连的重要方法。Wood和Pena于1964年第1次提出术后使用雌激素可刺激子宫内膜的生长，迅速覆盖以前粘连处的纤维化疤痕，加速裸露区上皮化，使之不相互重新粘连，有利于新生内膜的生长，以达到改善月经量及月经时间的效果，临床上逐渐将雌激素作为粘连分离术后预防再粘连的重要方法。2013年杨茜应用回顾分析，按术后每日服用戊酸雌二醇(estradiol valerate，EV)剂量的不同分为2mg组、4mg组、6mg组、8mg组，比较发现：轻度IUA患者宫腔粘连电切分离(trans-cervical resection of adhesion，TCRA)术后服用各剂量戊酸雌二醇疗效无显著差异，其整体术后疗效好于中、重度IUA，低剂量雌激素即可满足轻度IUA宫腔恢复的需求。中度IUA患者TCRA术后服用6mg、8mg/d的戊酸雌二醇疗效显著优于服用2mg、4mg/d的戊酸雌二醇，说明中度IUA对较大剂量雌激素反应较佳。重度IUA患者TCRA术后服用各剂量戊酸雌二醇疗效无显著差异，其对雌激素治疗反应不佳，患者恢复情况整体较差。

3.3 子宫内膜干细胞治疗

近年来，子宫内膜干细在医学领域受到广泛重视，也取得了显著进步，为IUA 的治疗提供了新思路[7]。子宫内膜干细胞包括子宫内膜上皮祖细胞、子宫内膜间充质干细胞和子宫内膜内皮祖细胞，且各种类型的细胞都参与了月经后子宫内膜的快速再生。而骨髓间充质干细胞(bone marrow mese￣nchymal stem cells，BMSCs)是一类具有多向分化潜能的成体干细胞，是目前组织工程中理想的干细胞来源。2013年刘芳研究认为，子宫内膜条件培养基和17β-雌二醇可以诱导兔BMSCs向子宫内膜细胞方向分化，同时向子宫内膜腺上皮细胞和间质细胞方向分化。Nagori等[8]通过移植患者自体CD9+CD44+CD90+BMSCs 治疗了1 例重度IUA 患者，使其成功受孕，2014年10月国内也有类似报道。这在重度宫腔粘连患者内膜再生及功能恢复上具有里程碑意义。

4 宫腔粘连与不孕症

4.1 宫腔粘连导致不孕症的原因

宫腔粘连是引起育龄期女性继发性不孕的主要因素，2012年方璐等统计了265例不孕症患者宫腔镜检查资料，结果显示在继发不孕组中宫腔粘连的检出率为41.5%，高于原发不孕组 (P<0.01)。在辅助生殖领域，近2/3的种植失败由于子宫内膜因素所致，其中宫腔粘连是常见病因。ART种植失败可能与宫腔病变率较高有关，宫腔形态异常和子宫内膜的功能异常会影响子宫内膜的容受性，不利于胚胎植入和进一步发育，从而导致妊娠率下降和流产率增加。各种原因所致的宫腔粘连导致宫腔容受缩小，受精卵不能着床，这对有生育要求的宫腔粘连患者而言，寻求积极有效的治疗措施恢复子宫内膜形态获得理想的妊娠结局意义重大。

4.2 宫腔粘连分离术后行生育治疗时间

宫腔粘连患者术后行生育治疗的间隔时间直接影响胚胎移植的成功率，是临床医生一直关注的问题。有学者[9]选取163名宫腔镜术后的女性：其中包括子宫内膜息肉(37名) 、粘膜下肌瘤(65名)、子宫纵隔(16名)、宫腔粘连(45名)。该学者在宫腔镜术后10～14天开始行门诊宫腔镜检查，如果发现有新的IUA形成，立即行粘连分离。每10～14天重复一次，直至没有发现IUA形成。之后在月经周期的卵泡期行宫腔镜检查，观察子宫内膜的修复情况，直至内膜创伤完全修复。结果显示，86%息肉切除术后的女性1个月内子宫内膜得到完全修复，明显高于同时期的粘膜下肌瘤切除(18%)、纵隔切除(19%)及粘连分离术后患者。80%粘膜下肌瘤切除术后的女性2个月内子宫内膜完全修复，低于同时期息肉切除(100%)、粘连分解术后患者，其中纵隔切除术后患者术后2月内膜修复率已达100%。进而推论，宫腔镜术后进行生育治疗的最佳等待时间，息肉及纵隔切除术后1～2个月，粘膜下肌瘤切除及宫腔粘连分离术后患者最好等至术后3个月。但宫腔粘连分离术后子宫内膜的修复过程因粘连的严重程度、粘连的范围大小而有所不同，不可一概而论，依然要视情况具体分析。2015年Yang等[10]继续选取了115名行宫腔粘连分离术后的患者，依据宫腔镜直视下粘连所在的部位、范围将之分为4组：G1(位置居中的宫腔粘连)、G2(宫角部的宫腔粘连)、G3(宫颈管粘连)、G4(广泛致密的宫腔粘连导致部分宫腔阻塞)，术后10～14天再次行宫腔镜检查，如发现有新的粘连形成行分离术并作1次计数，隔10～14天反复1次，直至没有新的粘连形成。数据分析显示，G1组因再发粘连而行分离术的次数总体显著少于G2、G3、G4组。可见不同部位、不同程度的宫腔粘连术后再发粘连的几率也是不同的。

4.3 宫腔粘连合并输卵管因素性不孕治疗

输卵管性不孕是指由于输卵管不同部位阻塞或粘连引起的不孕，占女性不孕症的25%～35%，2013年龚衍等研究发现轻、中、重度输卵管、盆腔病变患者术后妊娠率分别为54.05%、42.11%、17.07%，而文献报道[11]辅助生殖技术治疗输卵管性不孕的周期妊娠率为30%～50%，远高于术后自然妊娠率。因此，对于宫腔粘连合并输卵管性因素不孕的患者，我们建议及早联系ART治疗帮助受孕。

综上所述，宫腔粘连是一种常见的子宫内膜损伤性疾病，也是引起育龄期女性继发性不孕的主要因素，宫腔镜检查和治疗是目前诊断治疗的金标准。行宫腔镜下粘连分离术后，依据不同类型的宫腔粘连辅以相应的防粘连措施是治疗的关键。对于重度宫腔粘连的治疗，子宫内膜干细胞及其分子水平的研究仍是重点，对宫腔粘连合并输卵管性不孕症患者应尽早行ART治疗。

[1]Song D, Liu Y, Xiao Y,etal. A matched cohort study comparing the outcome of intrauterine adhesiolysis for Asherman’s syndrome after uterine artery embolization or surgical trauma[J]. J Minim Invasive Gynecol,2014,21(6):1022-1028.

[2]Evans-Hoeker E A, Young S L. Endometrial receptivity and intrauterine adhesive disease[J]. Semin Reprod Med,2014,32(5):392-401.

[3]Shan T, Zhang L, Zhao C,etal. Angiotensin-(1-7) and angiotensin Ⅱ induce the transdifferentiation of human endometrial epithelial cells in vitro[J].Mol Med Rep,2014,9(6):2180-2186.

[4]Pundir J, Pundir V, Omanwa K,etal. Hysteroscopy prior to the first IVF cycle: a systematic review and meta-analysis[J]. Reprod Biomed Online,2014,28(2):151-161.

[5]Lin X, Wei M, Li T C,etal. A comparison of intrauterine balloon, intrauterine contraceptive device and hyaluronic acid gel in the prevention of adhesion reformation following hysteroscopic surgery for Asherman syndrome: a cohort study[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2013,170(2):512-516.

[6]Bosteels J, Weyers S, Mol B W,etal. Anti-adhesion barrier gels following operative hysteroscopy for treating female infertility: a systematic review and meta-analysis[J].Gynecol Surg,2014,11:113-127.

[7]Gargett C E, Ye L. Endometrial reconstruction from stem cells[J]. Fertil Steril,2012,98(1):11-20.

[8]Nagori C B, Panchal S Y, Patel H. Endometrial regeneration using autologous adult stem cells followed by conception by in vitro fertilization in a patient of severe Asherman’s syndrome[J]. J Hum Reprod Sci,2011,4(1):43-48.

[9]Yang J H, Chen M J, Chen C D,etal. Optimal waiting period for subsequent fertility treatment after various hysteroscopic surgeries[J]. Fertil Steril,2013,99(7):2092-2096.

[10]Yang J H, Chen C D, Chen S U,etal. The influence of the location and extent of intrauterine adhesions on recurrence after hysteroscopic adhesiolysis[J].BJOG,2015, [Epub ahead of print].

[11]法尔科恩,赫德.临床生殖医学与手术[M].乔杰,译.北京:北京大学医学出版社,2010:623.

[专业责任编辑：张忠明]

Research advances of intrauterine adhesion

JI Xiao-yuan, LING Xiu-feng

(NanjingMedicalUniversityAffiliatedNanjingMaternityandChildCare,JiangsuNanjing210004,China)

Intrauterine adhesion (IUA) is a common gynecological disease associated with endometrial lesion, and it is also the major cause of secondary infertility for women at childbearing age. In the field of assisted reproduction, about two-thirds of planting failure dues to endometrial factors, of which IUA is common. Exploring effective treatment measures to restore the form and function of endometrium according to types of IUA is an urgent clinical problem to be solved. It is also the hot spot and difficult research in recent years. This article made a summary on its pathogenesy, diagnosis and treatment.

intrauterine adhesion (IUA); hysteroscope; intrauterine adhesiolysis;assisted reproductive technology (ART)

2015-04-06

季晓媛(1990-)，女，硕士研究生在读，主要从事生殖医学研究。

凌秀凤，主任医师。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.05.070

R711.4

A

1673-5293(2015)05-1097-03