老年稳定性冠心病合并急性下呼吸道感染近期心血管事件和死亡风险评价

赵晓茜，骆雷鸣，叶平，杜瑞雪，肖铁卉

• 论著 •

老年稳定性冠心病合并急性下呼吸道感染近期心血管事件和死亡风险评价

赵晓茜，骆雷鸣，叶平，杜瑞雪，肖铁卉

目的探讨老年稳定性冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）患者，合并急性下呼吸道感染近期（90 d）心血管事件（CVEs）及全因死亡的发生情况及相关危险因素。方法采用前瞻性队列观察研究方法，连续入选2011年1月至2013年12月在解放军总医院因急性下呼吸道感染（ALRTI）住院的稳定性冠心病（sCAD）老年患者，作为感染组，同期住院的稳定性sCAD患者作为非感染组。随访两组近期阶段的7 d（D7）、30 d（D30）、90 d（D90）发生CVEs及全因死亡情况。结果共有426例老年sCAD患者纳入最终分析。其中，感染组257例，非感染组169例，平均年龄88±5岁。随访阶段的D7、D30、D90期间，整个队列的CVEs发生率分别为7.5%、15.0% 和24.6%，全因死亡的发生率分别为0.7%，2.6%和8.7%。感染组与非感染组发病后三个不同阶段的CVEs和全因死亡的发生率比较，CVEs发生率在D7（10.9% vs. 2.4%，P=0.001）、D30（20.6% vs. 6.5%，P＜0.001）和D90（31.9% vs. 13.6%，P＜0.001）均明显高于非感染组；全因死亡发生率在D7（1.2% vs. 0%，P=0.28）、D30（3.9% vs. 0.6%%，P=0.021）和D90（13.2% vs. 1.8%，P＜0.001）阶段也显著高于非感染组。感染组的CVEs多集中在感染后的30 d之内，其中冠脉事件则集中在2周内，非感染组的事件无时间规律。多因素回归分析显示：急性下呼吸道感染（OR=2.162，95%CI：1.023～4.569，P=0.043）、慢性肾脏病（OR=2.086，95%CI：1.085～4.013，P=0.028）、入院时呼吸≥24 次/min（OR=1.093，95%CI：1.006～1.187，P=0.036）和入院时心率≥125次/分（OR=1.018，95%CI：1.000～1.037，P=0.045）与90 dCVEs及全因死亡的复合终点风险增加独立相关。发生CVEs的患者，近期死亡率明显高于未发生CVEs者（P=0.004）。结论老年sCAD患者，发生急性下呼吸道感染后，显著增加近期多种心血管事件和全因死亡风险。有效预防和积极治疗下呼吸道感染，有望可能减少老年冠心病患者的心血管事件和死亡。

下呼吸道感染；炎症；心血管事件；全因死亡

研究发现，在急性下呼吸道感染后的各类人群中，发生心血管事件和死亡的风险均不同程度增加。有报道，肺炎是感染后近期发生心血管事件和死亡的独立危险因素[1]。然而，既往感染与心血管事件风险关系的研究，多集中在普通成年、急性心肌梗死后和各类手术围手术期患者，评价感染后30 d内的心血管风险，探讨感染后机体系统性炎症活化及强度、动脉粥样硬化斑块稳定性、凝血/纤溶系统活性及平衡等不同机制的参与及其与心血管事件的关系[2-4]。老年人是呼吸系统感染的高危人群，稳定性冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病，sCAD）的老年人群，更易发生呼吸系统感染。然而，急性下呼吸道感染（ALRTI）是否增加这一特殊群体的心血管事件和死亡风险，是否与时程有关，国内外报道不多。本研究旨在分析sCAD的老年患者合并ALRTI时近期的心血管事件、全因死亡的发病情况及相关危险因素。

1 资料与方法

1.1 研究对象连续入选2011年1月至2013年12月期间，解放军总医院以ALRTI收住院的老年sCAD患者，以及同期住院的非ALRTI老年sCAD患者，依据是否合并ALRTI，分为感染组和非感染组。采集入院时一般情况、感染和心血管系统相关临床参数。入选对象住院前3月均未经历心肺复苏、冠状动脉（冠脉）造影、溶栓治疗、PCI及其他手术等特殊诊疗过程，全部接受标准的sCAD综合治疗。研究对象纳入标准：①年龄≥65岁；②稳定性冠心病定义为，既往有稳定性心绞痛、陈旧性心肌梗塞病史，或冠脉造影诊断冠心病，或接受过冠状动脉血管重建术治疗，近3月内未发作心绞痛或心绞痛部位、性质、诱发方式、缓解时间等相对恒定；③急性下呼吸道感染的诊断参照2006年中华医学会呼吸病学分会制订的ALRTI诊断和治疗指南（草案）规定的ALRTI诊断标准确诊。排除标准：①新发、进展期恶性肿瘤或正在接受放化疗的患者；②近期有血栓栓塞病史或DIC病史的患者；③严重肝功能损害的患者；④终末期肾脏病（ESRD）或接受急性肾损伤治疗（CRRT）治疗的患者；⑤晚期心衰患者；⑥免疫系统疾病的患者；⑦近3个月接受包括PCI、CABG及其他手术的患者。

1.2 研究方法本研究采用前瞻队列研究方法，连续入选了老年sCAD合并ALRTI患者（感染组）767例，老年sCAD未发生ALRTI患者682例（非感染组）。根据入选及排除标准及随访缺失情况，最终感染组纳入257例，男性249例；非感染组169例，男性163例。记录受试者一般情况，既往病史、入院后首次血液学、生化学、免疫学指标，并完成心电图、心脏彩超、胸部x线等检查。患者接受标准的sCAD和ALRTI治疗，随访7 d（D7）、30 d（D30） 和90 d（D90）的心血管事件和全因死亡的发病情况。

对比分析因ALRTI而入院的老年sCAD患者，与同期未发生ALRTI的老年sCAD患者，近期心血管事件和全因死亡的发病情况。评价ALRTI后近期7 d（D7）、30 d（D30）和90 d（D90）的心血管事件：急性ST段抬高心肌梗死（STEMI）；急性非ST段抬高冠脉综合征（NSTE-ACS），包括急性非ST段抬高心肌梗死和不稳定性心绞痛；急性缺血性脑血管事件（急性缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作）；新发房颤；急性心力衰竭（新发急性心衰和急性失代偿心衰）；静脉血栓栓塞症等发病的影响，并探讨相关的危险因素。

随访期间定期对所有研究对象进行定期电话访问，了解研究对象的各种心血管事件和死亡的发病情况，记录患者的症状、药物治疗情况及各种疾病的诊断、治疗和转归过程，并通过解放军总医院电子病历系统加以验证和核实；研究对象全部为解放军总医院的定点医疗人群，其全部的医疗过程（急、慢性疾病的诊断、治疗、转归、死亡过程）均能够在解放军总医院的电子病历系统查阅并证实。

1.3 诊断标准急性ST段抬高心肌梗死诊断参照2012年心肌梗死全球统一定义[5]；急性非ST段抬高冠脉综合征诊断参照2012年ACCF/AHA急性非ST段抬高心肌梗死和不稳定性心绞痛指南的诊断标准[6]；急性心力衰竭包括新发或急性加重的急性心力衰竭，诊断参照由经治医生查体发现并记录到病历中的最终诊断；新发房颤全部为症状性、阵发性房颤，患者既往无房颤病史，本次发病后新发症状，并经心电图记录证实，多数于72 h内自行转复；急性脑血管事件诊断参照2010年WHO的急性脑血管意外诊断标准[7]；静脉血栓疾病包括急性肺动脉栓塞和周围静脉栓塞，诊断参照2006年国际心脑血管病联盟组织的诊断标准

[8]；慢性心力衰竭诊断根据患者或家属描述症状及病历记录，并按照纽约心脏病协会心功能分级标准进行分级；高血压诊断参照2010年中国高血压指南[9]；糖代谢异常包括糖尿病、糖耐量异常（IGT）、空腹血糖受损（FPG），参照2003年美国糖尿病协会诊断标准[10]；脂代谢异常诊断参照2007年中华医学会《中国成人血脂异常防治指南》的诊断标准[11]。慢性肾脏病诊断参照2002年美国肾脏基金会-慢性肾脏病临床实践指南（NKF-K/DOQI）的诊断标准[12]；贫血标准采用1972年WHO的贫血诊断标准，男性＜120 g/l，女性＜110 g/l[13]。

估算肾小球滤过率（eGFR）的计算：采用中国人校正简化肾脏病膳食改良试验（MDRD）公式：eGFR=175×血肌酐（mg/dl）-1.234×年龄（岁）-0.179×（女性×0.79）[14]。

1.4 统计学方法所有统计分析由spss13.0软件完成。单因素分析：正态分布连续变量采用（± s）表示，两独立样本的均数比较采用t检验，多组间均数比较采用单因素ANOVA分析。非正态分布连续变量用中位数和百分位数（P25-P75）表示，均数比较采用秩和检验。危险因素分析采用单因素分析对相关因素进行筛选，然后将P＜0.1的相关因素进行非条件logistic多因素回归分析。变量间的相关性分析采用Spearman秩相关检验。计数资料用例数和百分数表示，采用卡方检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料及临床特征感染组257例，平均年龄88±5岁，男性96.9%；非感染组169例，平均年龄88±5岁，男性96.5%。所有入选对象基线水平的一般资料及临床特征见表1。从表1中可以看出，感染组合并高血压、慢性肾脏病、慢性阻塞性肺疾病和贫血病史的比例高于非感染组（P＜0.05）。其它指标组间比较未见显著性差异。

2.2 两组心血管事件和全因死亡的发生率比较随访90 d内，感染组累积心血管事件发生率为31.9%，远大于非感染组的13.6%（P＜0.001），感染组的全因死亡发生率13.2%也显著高于非感染组的1.8%（P＜0.001）（见表2）。感染组各时间段心血管事件的发生率（D1-15，D16-30，D31-90，事件数/15 d）存在显著差异（P＜0.001），感染后15 d内是心血管事件的高发期，发生率是其他时间段的3～8倍（按单位时间计算），并随时间推移而减低；但这种风险在感染的后期阶段仍持续存在。心血管事件中，STEMI和NSTE-ACS的增加呈同样趋势，早期事件发生率高，两者近50%发生于15 d之内，随时间推移减少；最初15 d，新发房颤也显著增加，占总体发病的75%；静脉血栓栓塞症也主要集中在最初15 d内，占总发病的近50%；急性心力衰竭多发生于感染后的30 d内；而急性脑血管事件似乎与感染后的时间阶段无明显关联。非感染组各时间段心血管事件数少，发病无明确规律，各时间段差别并不显著，按单位时间（15天）计算的心血管事件复合终点和各类事件（例数偏少，无急性心衰和新发房颤发生）的发生率之间无显著差别（均P＞0.05，见表3）。

2.3 发生心血管事件个体（事件组）与未发生心血管事件个体（非事件组）的临床指标比较将感染组与非感染组混合，以是否发生心血管事件分组，即分为事件组和非事件组。与非事件组比较，事件组既往吸烟（P＜0.05）、慢性肾脏病（P＜0.05）、慢性阻塞性肺疾病病史（P＜0.01）者多。急性下呼吸道感染（P＜0.001）及感染评分高（P＜0.001）的患者，随后发生心血管事件的风险明显增加。事件组呼吸（P＜0.001），心率（P＜0.05），血浆尿素氮（P＜0.05）、纤维蛋白原（P＜0.01）、C反应蛋白（P＜0.05）及N-端B型脑钠肽前体（P＜0.001）水平普遍高于非事件组，而LVEF值水平低于非事件组（P＜0.001）（表4）。

2.4 心血管事件及全因死亡复合终点的相关危险因素单因素分析结果显示，有11个因素与心血管事件及全因死亡的发生相关（P＜0.01），包括吸烟、慢性肾脏病、慢性阻塞性肺疾病、感染、感染评分、呼吸频率≥24 次/min、心率≥

125 次/min、尿素氮、纤维蛋白原、CRP、NT-proBNP和LVEF值。将这些相关因素带入多因素回归分析显示，急性呼吸道感染（OR=2.162，95%CI：1.023～4.569，P=0.043）、慢性肾脏病（OR=2.086，95%CI：1.085～4.013，P=0.028）、呼吸≥24 次/min（OR=1.093，95%CI：1.006～1.187，P=0.036）和心率≥125 次/分（OR 1.018，95%CI：1.000～1.037，P=0.045）与心血管事件及全因死亡的发生独立相关（见表5）。

2.5 心血管事件与全因死亡的关系90 d随访结果显示，426例研究对象中全因死亡37例，死亡率 8.7%。事件组全因死亡率显著高于非事件组（15.2% vs. 6.2%，P=0.004），死亡风险是未发生心血管事件患者的2.519倍（95%CI：1.255～5.058）。

3 讨论

有研究显示[15]，因急性呼吸道感染住院的患者，随后发生各类心血管事件（包括卒中）的风险普遍增加，心血管事件更集中发生在肺部感染入院时或稍后的早期阶段[16]，90 d内的心血管并

发症是引发不良转归和死亡的重要因素。然而，针对急性下呼吸道感染后的老年稳定性冠心病患者，以复合心血管事件（包括冠脉事件、急性心衰、新发房颤、静脉血栓等）作为研究的报道并不多见。

本研究探索了稳定性冠心病老年患者的急性下呼吸道感染与心血管事件间的关联性。发现急性下呼吸道感染显著增加了老年稳定性冠心病患者的近期复合心血管事件和全因死亡率，死亡增加与心血管事件的增加有关。本研究表明，急性下呼吸道感染是预测近期（90 d）内心血管事件和全因死亡的独立、强预测因素。研究还发现，复合心血管事件多发生在感染后的2周内，但这种风险并不局限于感染后的早期阶段，后期阶段-即感染后90 d时仍然存在。因此，下呼吸道感染的老年患者，即使出院后的一段时间，感染所导致的各种病理生理损害仍然存在，可能导致各种类型的心血管事件。

本研究中，老年稳定性冠心病患者在发生急性下呼吸道感染后，近期急性ST抬高心肌梗死发生率为3.5%，低于既往研究，后者多为5.8%～10.7%，可能与研究对象年龄及基础疾病预防治疗完善有关。急性心力衰竭的发生率也低于既往研究，可能急性心力衰竭的诊断方法和标准不同有关。本研究还发现，急性下呼吸道感染与静脉血栓栓塞事件的增加相关，栓塞事件多发于感染后的2周之内，应引起重视。

过去，人们普遍把呼吸系统感染看作局部疾病，但呼吸系统感染常常产生对于包括心血管系统在内的其他系统产生影响，在老年人群中尤为显著。感染可以通过病原微生物毒素、代谢产物，机体免疫系统活化及炎症反应增强等可能机制，损害血管内皮结构、功能，导致凝血/出血的平衡机制紊乱，增加外周血管阻力和心脏后负荷，在慢性心脏疾病基础上，使稳定性冠心病、心功能不全患者的病情加重[17]。此外，既往有心血管疾病史的中青年患者，还会出现短暂的左室收缩、舒张功能减低。血清NT-proBNP/BNP水平与感染的炎症程度相关，并对预后转归具有预测价值[18]。即使不合并急性冠脉综合征，肺部感染后的血浆肌钙蛋白水平也可以升高，并与炎症的严重程度一致，可能与感染导致的非血管性心肌损伤（炎症、毒素）有关[19]。新发或加重的心律失常，特别是房颤，也是急性呼吸道感染的主要并发症之一。急性感染本身通过对心肌的缺血性、非缺血性损害，影响心脏的传导系统，引发心肌电活动的不稳定，诱发包括房颤在内的各种心律失常[20]。另外，感染引起的凝血/纤溶及血栓/抗血栓平衡的紊乱，也为各种类型的血栓事件，包括冠脉事件、缺血性卒中、静脉血栓及栓塞等心血管事件的发生创造了条件。而老年患者动脉粥样硬化、静脉壁损伤及血流滞缓、血液高凝状态，加剧老年患者血栓栓塞疾病的风险。

本研究的不足之处在于，入选女性偏少，研究结果对女性人群缺乏普遍性。另外，急性心衰的诊断不足，低估了急性心衰的发病率。另外，研究中没有对比分析下呼吸道感染与其他系统感染，包括泌尿系感染、胆系感染等，增加心血管事件风险的异同。

尽管急性下呼吸道感染表现为肺部的急性炎症过程，但同时激发及合并的全身系统性炎症活化。可以通过直接或间接损害血管内皮，降低动脉粥样硬化斑块稳定性，增加血管和心肌内炎性细胞浸润，降低心肌细胞的稳定性，促进血小板活化和增加及凝血系统活性，促进水钠潴留等，从多条机制途径上增加了心血管事件和死亡的风险。在既往有心血管病危险因素（包括老年）和心血管疾病基础的人群中，急性下呼吸道感染不仅增加了心血管事件和数量，还增加了与心血管事件相关的死亡，是老年人不良预后的重要拐点，应该给予高度的关注。在积极、有效控制感染同时，作好心血管事件风险的评估和预防，尤其在感染后的2周内，应重点防范动脉性、静脉性血栓的形成，并预防房颤和心衰的发生。

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Short-term cardiovascular events and mortality in elderly patients with stable coronary artery disease complicating acute lower respiratory tract infection: a risk review

ZHAO Xiao-qian*, LUO Lei-ming, YE Ping, DU Rui-xue, XIAO Tie-hui.*Department of Cardiovascology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China.

ObjectiveTo discuss the incidence and risk factors of short-term (within 90 d) cardiovascular events (CVEs) and all-cause mortality in elderly patients with stable coronary artery disease (sCAD) complicating acute lower respiratory tract infection (ALRTI).MethodsThe elderly patients with sCAD hospitalized due to acute lower respiratory tract infection (infection group) and sCAD patients without acute lower respiratory tract infection (non-infection group) were chosen from Jan. 2011 to Dec. 2013. The incidences of CVEs and all-cause mortality were followed up for 7 d (D7), 30 d (D30) and 90 d (D90).ResultsThere were totally 426 elderly sCAD patients included the analysis, among them 257 in infection group and 169 in non-infection group (average age=885). During follow-up period, the incidence of CVEs was 7.5% at D7, 15.0% at D30 and 24.6 % at D90, and incidence of all-cause mortality was 0.7% at D7, 2.6% at D30and 8.7% D90in whole cohort. The incidence of CVEs (10.9% vs. 2.4%, P=0.001) at D7, (20.6% vs. 6.5%, P＜0.001) at D30and (31.9% vs. 13.6%, P＜0.001) at D90was higher in infection group than those in non-infection group, and all-cause mortality (1.2% vs. 0%, P=0.28) at D7, (3.9% vs. 0.6%, P=0.021) at D30and (13.2% vs. 1.8%, P＜0.001) at D90was also higher in infection group than those in noninfection group. In infection group, CVEs occurred centrally within 30 d and sCAD occurred centrally within 2 w, and there were no time laws in non-infection group. The multi-factor regression analysis showed that acute lower respiratory tract infection (OR=2.162, 95% CI: 1.023～4.569, P=0.043), chronic kidney disease (OR=2.086, 95%CI: 1.085～4.013, P=0.028), admission respiratory rate≥24 time/min (OR=1.093, 95%CI: 1.006～1.187, P=0.036) and admission heart rate≥125 time/min (OR=1.018, 95%CI: 1.000～1.037, P=0.045) were independently correlated to risk increase of composite end-point of CVEs and all-cause mortality at D90. The short-term mortality was

Lower respiratory tract infection; Inflammation; Cardiovascular events; All-cause mortality

R541.4

A

1674-4055(2015)02-0202-05

2014-12-10）

（责任编辑：张灵）

军队保健专项科研课题(2012-12BJZ34)

100853 北京,解放军总医院南楼心血管科

骆雷鸣,E-mail: lleim@sina.com

10.3969/j.1674-4055.2015.02.15

significantly higher in patients with sCAD than that in those without sCAD (P=0.004).ConclusionIn elderly sCAD patients, the risk of short-term multiple cardiovascular events and all-cause mortality will increase when they suffer from acute lower respiratory tract infection. The effective prevention and active treatment of lower respiratory tract infection may reduce cardiovascular events and death in elderly CHD patients.