非心脏外科手术患者围术期抗栓治疗管理—《2014 ESC围术期心血管管理指南》带来的启示

孙欢，杨萍

• 指南与临床 •

非心脏外科手术患者围术期抗栓治疗管理—《2014 ESC围术期心血管管理指南》带来的启示

孙欢，杨萍

随着抗栓治疗（包括抗血小板治疗和抗凝药物治疗）在临床的广泛应用，我们发现越来越多的外科手术患者正长期接受相关治疗。根据国外相关文献估计，每年有超25万的患者面临相关问题和决策[1]。对于正在接受抗栓治疗的患者而言，外科手术围术期的管理将面临诸多挑战，最主要的矛盾是外科出血与心血管血栓之间的矛盾。相关问题涉及到诸多学科，如心血管内科、麻醉科、外科、口腔科等，加之临床问题复杂多变，所以相关处理仍存在一定的难度且很大程度上依赖经验。美国心脏协会（AHA）、欧洲心脏病学会（ESC）等都在其既往的相关指南做出抗栓治疗围术期管理的相关论述，美国胸科医师协会在2012年为这一内容单独撰文公布其指南[1-3]。ESC联合欧洲麻醉学会（ESA）最近正式刊文发表了《2014非心脏手术围术期心血管评估与管理指南》（以下简称《指南》），这是针对围术期抗栓治疗进行论述的最新的正式刊文发表的临床指南，指南中的相关内容收纳了一系列新的研究进展和成果，对进行多学科合作的围术期抗栓管理颇具参考价值[4]。

1 概述

在这一版指南中，分别在两个章节中对围术期的抗血小板治疗和抗凝药物治疗进行阐述。总体来讲，风险与获益的评估以及出血和血栓风险的权衡仍是治疗决策的关键。通常为了手术安全，多数患者需在围术期停用抗栓药物或降低抗栓药物强度，从而留出一定的抗栓治疗空白期使手术止血和手术安全得到保障。对于接受抗栓治疗的患者而言，其基础状态决定了发生心血管血栓、卒中的风险高于一般人群，也就是说停用相关药物时在其抗栓的空白期内较其他患者更易于发生血栓；而抗栓药物对于凝血功能的抑制作用必然对手术止血提出挑战。那么我们在处理相关问题时需考虑以下几方面：外科手术的获益能否中和抗栓空白期带来的风险？如何调整抗栓治疗的策略才能使围术期的血栓和出血风险达到最佳的平衡？对于择期手术如何选择合适时机进行手术使围术期风险降至最低？一旦发生围术期出血应如何选择相关药物的拮抗策略？

2 围术期的抗血小板治疗

2.1 阿司匹林低剂量阿司匹林是心血管血栓事件预防的常用治疗策略，从现有研究数据和结果看，其在围术期应用的作用和意义还存在争议。早期一些研究提示围手术期使用阿司匹林进行二级预防可降低心肌梗死、卒中的发生和死亡率，而W. Burger等进行Meta分析提示：围术期持续应用阿司匹林可增加出血，但没有增加出血的严重程度；停用阿司匹林后患者发生心血管事件的可能性增加[4,5]。同时，这一分析也得出了出血的发生可能与外科手术本身的出血风险有着联系。2014年一项随机对照研究-POISE-2研究发布了结果，其结果不支持围术期使用阿司匹林，但研究仍然无法得出对于高血栓风险伴低出血风险患者使用阿司匹林是否能够获益[6]。

由此可见，阿司匹林的围术期使用可能需要权衡多方面情况决定。当出血风险高于血栓风险时，应当在围术期停止阿司匹林治疗。如对于某些出血风险很高的手术（如脊柱手术）术前停用阿司匹林7 d以上可能更合理。而对于低出血风险的情况（例如皮肤手术）且伴有高血栓风险的患者，围术期继续使用阿司匹林可能会有更多获益。

2.2 双联抗血小板治疗（DAPT）与阿司匹林不同，在手术过程中维持DAPT（尤其是P2Y12抑制剂，如氯吡格雷），会明显增加手术出血，因此在手术时通常需要中断双联用药（即至少停用P2Y12抑制剂）[1,7]。一般来讲，最常见的DAPT人群是冠状动脉介入治疗术后的患者，而据估计5%～25%的支架术后患者将在置入支架5年内需接受非心脏手术[4]。

患者能否因手术中断DAPT取决于外科手术获益、外科出血风险以及中断DAPT带来的血栓风险间的权衡。因此对于客观上能够允许选择时间进行的外科手术而言，选择合理时间中断DAPT进行外科手术至关重要。

2.2.1 不同冠状动脉介入手术对DAPT中断时间的影响

2.2.2.1 球囊扩张 vs. 支架置入 HUBER等做的一项研究提示进行球囊扩张后行非心脏手术不会升高围术期心肌梗死的几率[8]。当今支架置入是冠状动脉介入治疗的最主要手段，而Grzegorz等研究表明对于支架置入术后的患者，在置入术后早期（研究中为14 d内）进行非心脏手术可导致“灾难性”的血栓及出血并发症[9]，由此推断，对于支架置入术后的患者，应适当推迟择期外科手术。随着临床实践和研究进展，针对不同支架种类的DAPT持续时间也受到关注。

2.2.2.2 裸金属支架（BMS） vs. 药物涂层支架（DES） 对于支架置入术，早期使用的支架主要为BMS，Nutall Gregory等的研究表明：在BMS置入后30 d内行非心脏手术，其围术期心脏事件的发生率可达10.8%；31～90 d后行非心脏手术，围术期心脏事件发生率可降至3.8%；91 d后行非心脏手术，相应发生率只有2.8%[10]。因此，推迟非心脏手术至BMS置入后1～3个月是指南推荐的时间。

DES被广泛应用后，很大程度上解决了支架后再狭窄的问题，然而，新挑战也随之产生——支架内血栓与延长的DAPT时间。这问题也影响着围术期抗栓管理和决策[1]。Mary H. Hawn等的一项囊括了DES与BMS的研究提示对于支架置入的患者延迟外科手术时间与心血管事件发生之间存在关

系：对于少于支架置入术后6周进行的外科手术，心血管事件发生率达11.6%；延迟6周～6个月，发生率为4.2%；延迟6～12个月，发生率降为4.2%；延迟12～24个月，发生率可降至3.5%[11]。为此，对于DES患者，一年以上的DAPT是必要的，择期手术也应被相应推迟。

新一代支架（佐他莫司、依维莫司药物涂层支架）已被证明在支架后血栓方面比第一代DES更加具有优势[12]。Baber等进行的Meta分析表明：对于新一代支架，6个月以上的DAPT可能并不必要[13]。而Feres等进行的临床研究则表明对于稳定型冠状动脉粥样硬化性心脏病和低危急性冠脉综合征（ACS）的支架术后患者而言，新一代DES术后进行DAPT3个月的效果并不劣于进行12个月的DAPT[14]。因此指南建议新一代支架的患者应至少持续DAPT达3个月，最好6个月以上。但对于高危的ACS患者，由于其高血栓风险，指南仍然认为择期手术应当推迟至支架置入1年以后（不论支架种类如何）。

2.3 抗血小板药物的停用方法及出血的拮抗虽然很多抗血小板药物半衰期很短，但其对血小板的抑制是不可逆的，停用抗血小板药物后其对血小板的抑制作用需一定时间方能解除。通常来讲抗血小板药物每停用1 d，正常血小板功能的10%～14%可得到恢复[1]。指南认为术前停用的时间应在5～7 d以上[4]。同时停用方法应当个体化，根据血栓和出血的风险综合判断，对于血栓风险高而出血风险低的患者，可持续阿司匹林治疗。而对于支架术后患者的P2Y12抑制剂，合理的中断时间应当是：BMS术后3个月（对于限期手术可提前至1个月），新一代DES术后6个月（对于限期手术可提前至3个月），ACS为术后一年。对于特殊患者可以考虑应用可逆的血小板抑制剂（如替罗非班）进行桥接治疗。

对于这类药物相关的出血，主要的拮抗方法是输注血小板[4]。而对于血小板功能的检测指导治疗这一问题，ESC指南并未推荐，这与其他指南不同，相信这方面问题会在后续研究中阐述。

3 抗凝药物

抗凝药物在心血管疾病的应用中广泛，主要包括维生素K拮抗剂以及非维生素K拮抗剂的新型抗凝口服药。现有研究表明对于多数非心脏手术，抗凝药物会增加出血风险。对于高血栓风险的患者，这种出血风险的增加可能被抗凝药物降低的血栓风险所抵消，但对于高出血风险且低血栓风险的患者，中断相关治疗是更好的选择。

3.1 维生素K拮抗剂（VKA）目前国内最常用的药物为华法林。对于高血栓风险的患者（CHA2RDS2-VASc评分≥4；机械瓣膜置换术后，或近期生物瓣置换；3个月内的二尖瓣修补术；3个月内的深静脉血栓；易栓症），中断华法林并进行桥接治疗可能更合理。

对于桥接治疗，通常使用低分子肝素或普通肝素。从ESC既往发布的指南和相关的研究来看，低分子肝素更具优势。通常的桥接方法是：在术前3～5 d停用VKA（INR值小于1.5时，外科手术出血风险可得到充分控制），并开始低分子肝素皮下注射（或检测INR降低至2.0以下时）。文献中提到的标准化的给药的方法通常是：对高危患者给予治疗量：按体重计算剂量每日给药2次；对于低危患者给予预防剂量1/日。一般而言，最后一次低分子肝素的给药时间应不晚于术前12 h。在术后出血情况稳定控制后（通常为术后1～2 d）开始继续给予低分子肝素，而口服VKA也常在术后1～2 d恢复（前两次给药可增加平时服用剂量的50%）。二者重叠至INR恢复至治疗水平，此时停用低分子肝素。

对于VKA，如果发生与之相关的出血，可以给予维生素K（2.0～2.5 mg）静脉注射或口服。在维生素K应用后，其对于INR的影响在6～12 h后可显现，如需立即逆转VKA的作用，可输注新鲜冰冻血浆或凝血酶原混合物[4]。对于低分子肝素和普通肝素而言，人体对其清除较快，可依靠自身的代谢减弱其效果。如需要迅速逆转，可静脉注射鱼精蛋白（但鱼精蛋白不能逆转低分子肝素对Xa因子的作用）。

3.2 新型抗凝口服药（非维生素K拮抗剂抗凝药物，NOACs）这类药物包括：达比加群（直接凝血酶抑制剂）、利伐沙班、阿哌沙班（Xa因子抑制剂）等。该类药物起效快、停药后效果解除快，因此可不需进行桥接治疗。常用NOACs的达峰时间如下：达比加群1.25～3 h，利伐沙班2～4 h，阿哌沙班3～4 h；半衰期为：达比加群12～14 h；利伐沙班7～11 h；阿哌沙班12 h。

相关文献对NOACs的应用做了相应报道和总结，认为对于这类药物，通常术前停用2～3个半衰期，而对于高出血风险的患者需要停用4～5个半衰期；术后可在1～2 d后恢复使用（部分患者应在3～5 d后）。同时，由于达比加群的代谢对肾脏依赖很大，所以应充分考虑肾功能的影响。

对于这类药物相关的出血并发症，如出血并不严重或不致命，可考虑对症、支持治疗，同时中断用药，等待药物自身清除。对于严重出血，可考虑活性炭吸附、透析、输注凝血因子等方法进行逆转。

4 问题与展望

由于个体差异大、涉及领域多且治疗的各个方面存在许多潜在矛盾，围术期抗栓管理仍有许多争议和有待进一步研究和解决的问题，如：阿司匹林在不同临床试验中表现出的矛盾作用及如何在不同人群中合理应用；血小板功能检测在指导抗血小板药物围术期应用作用如何；美国胸科医师协会的围术期抗栓指南针对抗凝药物提出不同手术的血栓风险，但对于抗血小板药物相关分级如何尚无相关指南推荐评估方法。

围术期抗栓管理只是围术期心血管评估和管理的一个方面，对于相关问题许多指南间也有一些不同看法，而很快AHA将正式发表其围术期心脏评估指南，相关组织也会就不同指南和证据进行交流并期望达成一致的观点。然而，在真实世界中，采纳指南相关建议，同时个体化评价和小心权衡每个患者的多方面获益与风险或许是目前解决围术期抗栓管理相关问题的最佳途径。

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R541

A

1674-4055(2015)02-0154-03

2014-11-25）

（责任编辑：孙竹）

国家自然科学基金(81400298),国家自然科学基金(81270315),吉林省重点科技攻关项目(20140204016SF)

130033 长春,吉林大学中日联谊医院心内科

10.3969/j.1674-4055.2015.02.04