A型肉毒素注射治疗三叉神经痛研究进展

王海峰

A型肉毒素注射治疗三叉神经痛研究进展

王海峰

三叉神经痛（trigeminal neuralgia，TN）是指局限在三叉神经支配区域的一种反复发作的短暂阵发性剧痛。由于发作时常伴有面肌抽搐，故又称之为“痛性抽搐”。关于三叉神经痛的治疗方法较多，包括口服药物治疗、周围神经局部注射麻醉剂、外科手术治疗、射频热凝毁损术等。每种治疗方法的临床效果以及不良反应有较大差异。近年来国外关于肉毒素注射治疗三叉神经痛的研究屡见报道，但在国内还未得到广泛应用。本文就三叉神经的病因及发病机制和肉毒毒素注射治疗三叉神经痛的研究作一总结。

1　病因

关于TN病因学有许多不同的观点，目前，有三种观点最为普遍：与其他疾病相关，神经血管受压和其他病因。事实上，对于大多数TN患者，无独立存在的一种病因。

1.1与其他疾病相关 由于TN常伴有一些血管疾病，如动脉粥样硬化，所以一些学者支持TN血管病因学理论。然而，没有证据表明TN与血管病理学有直接关系。Smoliar［1］调查发现供应三叉神经系统的血管结构和功能变化不能作为TN的主要原因，然而，其仍然可影响TN的发病机制。关于多发性硬化症对TN病因学的重要性存在较大争议［2］，没有足够的证据支持，多发性硬化症是TN的主要原因。

糖尿病（DM）亦是TN的诱发因素之一。Urban等［3］调查了440例DM患者中亚临床三叉神经痛和面神经痛的发病率。其中有60 %的患者远端对称感觉异常，证实了神经传导的研究。同时，电生理研究表明，DM可能常影响三叉神经的功能。

亦有观点认为各种牙源性炎性疾病的局部刺激影响TN进展，上颌窦慢性炎症和耳鼻喉部位的炎性疾病也成为TN发展的直接原因。因长期的慢性炎症刺激，可使神经纤维化和半月神经节中毒，进一步使分布在三叉神经根的滋养血管发生痉挛，功能障碍，最后发生继发性缺血，导致感觉根脱髓鞘病变而引起三叉神经痛。

1.2神经血管受压 神经血管的压缩假说是最常见的［4］。神经根入口部位的动静脉畸形可压迫周围的神经血管。脑膜瘤、表皮样囊肿和各种其他囊肿或肿瘤等压缩损伤范围广泛亦会导致TN。三叉神经根受压也可能是由肿瘤本身，或者通过颅后窝的内容物变形发生位移。虽然血管压缩理论是最可信的，但它仍不能解释TN所有的现象。

1.3其他 （1）变态反应假说：存在于颌面部的慢性炎症，如扁桃体炎、慢性鼻炎、上颌窦炎等，可触发局部的免疫反应，IgE分泌量增加，使肥大细胞脱颗粒释放生物活性物质，如组胺、5-羟色胺等进入细胞间隙。组胺的释放和积累在TN的发病机制中起着重要的作用。（2）共振假说：Jia等［5］提出了一种共振假说。当三叉神经周围结构的振动频率接近其固有频率，三叉神经发生共振，可破坏三叉神经纤维和导致异常冲动的传播，最终导致面部疼痛。（3）点火假说：Devor M等［6］提出了“点火假说”，三叉神经感觉根的神经元在受损后处于易兴奋状态，该兴奋点处于低阈值、易兴奋状态，细微的、非伤害性刺激即能产生自主冲动，且由于神经元间的正反馈作用而得到增强。异常的神经元间的传递机制还使非伤害性的触觉冲动自β类传入纤维传递至伤害性感受器，从而产生痛觉。

2　三叉神经痛的发病机制

TN的发病机制很复杂，关于外周发病机制、中枢发病机制和短路机制假设最常见。（1）周围发病机制：TN的患者在三叉神经入脑桥的地方有异常的神经血管受压，刺激三叉神经根，从而产生疼痛。（2）中枢发病机制：根据患者的发作具有癫痫发作的特点，认为患者的病变是在中枢神经系统，是与面部疼痛有关的丘脑-皮质-三叉神经脊束核的刺激性病变所致。（3）短路机制：TN的发病机制认为神经髓鞘崩解可能引起相邻两纤维之间发生“短路”，轻微的触觉刺激即可经过“短路”传入中枢，而中枢传出冲动亦可再经过“短路”成为传出冲动，达到痛觉神经元的阈值而引起疼痛，这也是TN发病的原因。

3　肉毒素与三叉神经痛

3.1肉毒素理化性质 肉毒素是由肉毒杆菌在繁殖过程中所产生的一种神经毒素蛋白，有七个不同的肉毒杆菌毒素抗原亚型［7］。肉毒素是毒性最强的天然物质之一，也是世界上最毒的蛋白质之一，性质稳定，易于生产。

3.2肉毒毒素的作用机制 肉毒杆菌毒素A型（肉毒素）的主要作用是收缩肌肉，因为它抑制乙酰胆碱的释放（Ach）。另外，它对TN镇痛效果的机制，已被公认。大多数假说认为肉毒素抑制乙酰胆碱以及其他神经递质的释放而缓解疼痛。神经末梢产生的去甲肾上腺素（NE）和三磷酸腺苷（ATP）作为神经递质。NE增加慢性疼痛，ATP位于肌肉参与刺激痛觉感受器。肉毒素可通过抑制这些神经递质的释放而产生镇痛效应［8］。

口面部疼痛的一个基本特性是它的复杂程度。神经系统炎症可能参与周边以及感觉神经系统的改变。这个感觉神经系统的改变包括各种介质、受体，传导、传播、磷酸化过程等。肉毒素被认为能安全有效的改变周围的神经源性炎症环境［9］。

炎症促使脊髓P物质（SP）释放增加而使中枢敏感化，致使周边的神经元疼痛敏感，从而增加疼痛。P物质是广泛分布于细神经纤维内的一种神经肽。当神经受刺激后，P物质可在中枢端和外周端末梢释放。在中枢端末梢释放的P物质与痛觉传递有关，能直接或间接通过促进谷氨酸等的释放参与痛觉传递。肉毒素可抑制SP的释放，从而产生镇痛效应，尤其是头痛。

谷氨酸是一种兴奋剂，炎症、疼痛、水肿导致外周谷氨酸的释放，从而产生疼痛等症状。肉毒素可抑制外周谷氨酸的释放从而减轻炎性疼痛以及其他症状。肉毒素镇痛所需要的剂量低于用于肌肉瘫痪的治疗剂量。另外，肉毒素亦可抑制降钙素基因相关肽（CGRP）释放降血钙素，减轻疼痛反应［10］。

肉毒素缓解疼痛的另一个机制是一种感觉神经的适应，可能的原因是使感觉神经的效应器减少肥大细胞、血管内皮细胞的分泌。荨麻疹的症状为水肿、感觉不适、红斑、发热等，是由于肥大细胞脱颗粒释放组胺引起的。组胺可导致感觉障碍和神经源性炎症。研究证明肉毒素的局部应用治疗荨麻疹的效果明确，说明肉毒毒素可抑制肥大细胞脱颗粒释放组胺［11］。

另外，肉毒素作用时间持续4～6个月或更长，故值得在治疗TN上得到推广。

3.3肉毒素治疗TN的研究 肉毒素可用于治疗伴有疼痛或感觉障碍的局部肌张力障碍。肉毒素注射治疗痉挛性斜颈的镇痛功效明显大于其他症状的治疗［12］。肉毒素的镇痛作用独立于收缩肌肉的作用，主要是通过控制神经源性炎症介质和神经递质释放治疗慢性难治性TN。为了进一步评估肉毒素注射治疗TN的有效性和安全性，Wu CJ等［13］对肉毒素治疗TN的安全性、耐受性和疗效进行了前瞻性研究，结果显示肉毒素注射治疗是一个安全、有效的TN的治疗方法。

鉴于肉毒素的抗炎镇痛作用，医学工作者又在临床上进行了大量的尝试。Shehata HS等［14］对20例TN患者进行肉毒素皮下注射治疗，并进行为期12周的随访，采用视觉模拟量表（VAS）来评估疼痛的程度。结果显示肉毒素治疗组VAS评分由6.5下降到0.3，较安慰剂对照组疗效明显，结果表明肉毒素注射治疗对TN患者有明显镇痛效果，其可作为治疗TN的一种选择。

最近Hu Y［15］等系统回顾了从1966年1月至2013年3月发表的关于A型肉毒素注射治疗TN的研究，通过系统性综述以及对随机对照研究Meta分析，肯定了肉毒素注射治疗TN的有效性。研究证实，肉毒素注射治疗对TN缓解有良好疗效，且作用时间长，随机研究显示肉毒素注射治疗较其他对照治疗效果好，因此，它代表了一种有前景的TN治疗方法。该研究改进了方法学，研究数据库更广泛。

3.4肉毒素注射治疗的可能风险 肉毒素具有较高的安全性，尚未报道有不可逆转的并发症。肉毒素局部注射是有效的，微量的毒素可能蔓延至邻近组织或进入循环系统。由于这种扩散，它可能产生区域或全身性副作用。由于毒素扩散进入血液循环，有可能产生抗体和免疫反应或者其他潜在的长期并发症。高剂量的毒素可能产生抗体，可能会降低肉毒素的临床功效。而肉毒素含有低浓度的白蛋白可能减少其临床抗原性。

3.5肉毒毒素注射治疗的禁忌证 已知有肉毒素或白蛋白过敏史的患者禁忌。一些神经系统疾病如多发性硬化症、重症肌无力、Eaton-Lambert综合症（伊顿-兰伯特综合征）禁用。由于口服氨基糖甙类药物会干扰神经肌肉传递，故肉毒素注射治疗必须避免或延迟。虽然肉毒素的影响似乎是局部的，但目前还未有研究表明肉毒素注射治疗在孕期和哺乳期是绝对安全和无任何并发症的，故多数临床医生建议孕妇和哺乳期妇女禁用肉毒素。

4　展望

由于TN的病因学及发病机制的复杂性，关于TN的治疗仍是一个重大的挑战，其常用治疗是各种保守的药物治疗、手术等，但是由于治疗效果均达不到患者理想要求或者副作用较大，故国内外一直试图寻找各种新的可长期使患者缓解疼痛的治疗方案。肉毒素注射治疗是最近的治疗选择之一，效果明显，且作用持续时间长。但是关于肉毒素注射治疗TN的案例报告数据量不足，科学文献亦不足，故肉毒素注射治疗TN进一步的研究需要更大样本量，以保证其安全性。

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274000 山东省菏泽市立医院麻醉科