慢性阻塞性肺疾病相关肺动脉高压诊断的研究进展

颜晶晶等

[摘要] 肺动脉高压（PH）是慢性阻塞性肺疾病（COPD）的一种常见合并症，它被广泛认为是影响COPD患者临床症状、发病率、病死率及预后的独立因素。这一观点激励人们对COPD相关PH的发病机制进行深入研究，为新的治疗方案的研发提供理论依据。同时完善相关实验室及临床检查对该病的及早发现、诊断及治疗起到了积极的意义。只有对COPD患者进行详细的评估，筛选出PH人群，才能制订出明确的治疗方案，从而达到更好的临床治疗效果。本研究就COPD相关PH的发病机制、临床特点及相关诊断方法作一综述。

[关键词] 肺动脉高压；慢性阻塞性肺疾病；机制；诊断

[中图分类号] R563.9 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2014）11（a）-0163-04

Progress in diagnosis of pulmonary hypertension associated with chronic obstructive pulmonary disease

YAN Jingjing ZHAO Dongfang LIU Zheng

Department of Respiratory， Petroleum Clinical Medical College of Hebei Medical University， Hebei Province， Langfang 065000， China

[Abstract] Pulmonary hypertension （PH） is a common complication of chronic obstructive pulmonary disease. It is widely recognized as an independent factor to the clinical manifestations， morbidity， mortality and prognosis of the COPD disease process. This recognition stimulates further research on the pathogenesis of PH associated with COPD as the basis for exploring new therapeutic strategies. Meanwhile， the related laboratory and clinical examinations are necessary for detection， diagnosis and treatment of the disease as soon as possible. Only by making detail assessment on COPD patients to screen patients with PH can we develop a specific treatment， and then get a better therapeutic effect. This review is about the pathogenesis， clinical manifestations， methods of diagnosis of PH associated with COPD.

[Key words] Pulmonary hypertension； Chronic obstructive pulmonary disease； Mechanism； Diagnosis

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是目前严重危害人类身心健康的一类呼吸系统常见病、高发病。该病以不完全可逆性气流受限、病程迁延反复、呈进行性发展为特点，严重影响患者的生活质量和劳动能力，给社会带来严重负担[1]。肺动脉高压（pulmonary hypertension，PH）是COPD最常见的一种并发症，是COPD发展至肺心病的关键环节，直接影响患者生活质量及预后[2]。如能充分了解COPD相关PH形成的机制，对COPD患者进行详细全面的评估，做到早期诊断，从而制订适当的治疗方案，可在延缓病程、降低病死率方面获益。本文就COPD患者肺动脉高压的发病机制及诊断有关的研究进展予以综述。

1 COPD相关PH的发病机制

2008年在美国Dana Point举行的第四届世界PH会议对PH的分类进行了最新修订[3]，最终分类包括动脉性PH（PAH）、左心疾病所致PH、肺部疾病和（或）低氧所致PH、慢性血栓栓塞性PH及其他PH。将COPD引起的PH归为第三类，即肺部疾病和（或）低氧所致PH。近几年，COPD相关肺动脉高压的发生发展过程成为研究热点，了解其发病机制对于寻找新的诊断及治疗方法提供理论基础。Minai等[4]认为引起肺动脉高压的因素主要分为功能性因素及结构性因素，同时基因遗传及环境暴露（如吸烟等）在PH的发生发展过程中起到了不可忽视的作用。

1.1 功能性因素

COPD患者因气流受限、肺过度充气、通气/血流比例失调，导致肺组织缺氧及高碳酸血症。肺泡缺氧会导致肺血管收缩，从而引起肺循环阻力增高[5]。引起上述表现的分子机制[6-8]：缺氧使血管平滑肌细胞膜钾通道关闭，外向性K+电流减少，膜电位下降，细胞膜表面发生去极化，触发钙离子通道开放，钙离子内流入细胞内，肌肉的兴奋-收缩耦联效应增强，导致肺血管收缩，同时高碳酸血症时过多的H+可以使局部的肺血管对缺氧的收缩敏感性提高，加重PH。另外，缺氧会导致内皮收缩及舒张功能的紊乱，这与引起肺动脉血管扩张的一氧化氮、环前列腺素等介质的生物利用度减少，而引起血管收缩的内皮素-1、5-羟色胺等活性物质分泌增多有关。此外，有研究显示[9-11]，缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factor-1，HIF-1）是调节细胞缺氧应答的关键转录因子，是无数氧依赖性的生理和病理生理过程的核心成分。缺氧使HIF分泌水平上调，可导致内皮素-1及一氧化氮的平衡失调，从而导致肺动脉血管收缩。同时，可引起继发性的红细胞增多，适度的红细胞增多对改善COPD患者的缺氧状态有益，但过度的红细胞增多会导致血液黏稠度升高，增加了形成血栓的风险，而血栓形成会进一步加重PH。

1.2 结构性因素

肺血管的重塑是COPD相关PH形成的主要结构性因素。COPD本身是一种有多种因素（遗传、吸烟、生物燃料等）引起的气道慢性炎症性疾病，多种炎症介质的浸润使肺小动脉内膜增生，管壁增厚，管腔狭窄，增加肺循环阻力，引发了肺动脉压力的升高。随着COPD患者病情的进展，长期的肺动脉压力升高会导致血管内皮损伤，内皮下胶原暴露，诱发血栓形成。加之缺氧导致的血液黏滞，促进了肺血管血栓的形成。这些变化都将使肺动脉压力进一步升高，由此形成恶性循环。COPD患者病情逐渐加重，最终形成肺气肿，肺泡内压升高，压迫局部肺毛细血管，造成毛细血管管腔狭窄或闭塞，导致平均肺动脉压（mean pulmonary artery pressure，mPAP）升高[12]。肺泡壁破裂造成毛细血管网毁损，肺血管床明显减损造成循环阻力增大。患者因缺氧代偿性地增加心输出量，肺血流增多，肺循环阻力增高，由此进一步加剧了PH。

以上所提及的引起PH的诸多因素并不是孤立存在的，各因素相互作用，互为因果，最终导致了PH的形成。

2 PH的诊断

2.1 临床症状及体征

典型临床症状及体征为：呼吸困难、疲劳、晕厥；第二心音（P2）亢进、三尖瓣区收缩期杂音、可闻及第3、4心音。但临床上晚期COPD患者无论是否合并PH都表现为类似的症状，如运动后呼吸困难和疲劳，其根本原因是呼吸道气流受限和肺过度充气而不是PH。此外，临床上存在一些“不成比例”PH的COPD患者，即患者平均肺动脉压>35～40 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），伴有轻至中度气流受限。由于气流受限并不严重，故其发生重症PH似乎不是COPD进展所致，其发生严重低氧血症的原因是通气-灌注失衡或患者存在右向左的分流，而不是严重气流受限所致的肺泡低通气[13]。这时就应注意伴随的影响肺循环的其他疾病（如左心衰、肺栓塞、睡眠呼吸暂停综合征等），故进一步完善相关实验室检查及临床检查手段成为必要。

2.2 实验室检查

2.2.1 血气分析 血气分析作为评价COPD患者血氧各项指标的情况已广泛应用于临床，同时对于“不成比例”PH的COPD患者，是否合并肺栓塞做出初步临床评估。理论依据是肺栓塞患者常伴有吸氧无法纠正的低氧及低二氧化碳血症。

2.2.2 C-反应蛋白（C-reacting protein，CRP） CRP不仅是反映COPD急性加重期炎性反应的重要指标，而且在PH的形成过程中起着十分重要的作用[14]。Kwon等[15]研究发现PH患者中血浆CRP较非PH者高，Quarck等[16]还发现CRP升高的PH患者的2年生存期较CRP水平正常者短。国内也有研究显示COPD患者的肺动脉压增高与较高的血清CRP水平有关[17]，这与CRP可导致使肺血管壁损伤和血管平滑肌细胞增殖，还可降低内皮型一氧化氮合酶的表达及生物活性，使一氧化氮合成减少，并刺激ET-1的释放，引起内皮功能障碍，导致血管重塑有关。

2.2.3 脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP） 血浆BNP水平作为心血管疾病发作及预后评估的指标在许多实验中已得到证实，而在左心功能正常情况下，BNP是肺动脉高压引起右心负荷加重的指标。当COPD继发PH时，右心室后负荷增加，代偿性的分泌脑尿钠肽增多。谢新明等[18]发现血浆BNP水平随着肺动脉压力的升高持续升高。多项研究表明[19-20]，无论在COPD稳定期或急性加重期，血浆BNP水平均可作为患者肺动脉压力评估的指标，且血浆BNP水平高的患者急性发作的概率上升，且预后较差。

2.2.4 血浆D-二聚体 血浆D-二聚体是纤溶酶水解交联纤维蛋白形成的降解产物之一。缺氧、炎症是COPD相关PH形成的重要原因，由于缺氧及炎症等是血管内皮损伤，引起凝血酶原激活，导致血浆D-二聚体升高，进而继发血栓形成，导致PH进一步加重。丁芳等[21]研究发现无论轻度PH组还是中重度PH组血浆D-二聚体水平较对照组均明显升高，显示血浆D-二聚体在评估PH严重程度方面有一定的价值。

2.3 临床检查

2.3.1心电图 心电图对肺动脉高压的诊断灵敏度并不高，但对发现重度PH有一定价值[2]。主要为右心室肥大的改变，如电轴右偏、右束支传导阻滞、V1导联R/S>1，V5或V6导联R/S<1，Ⅱ、avF导联P波高尖（>2.5 mm），也可见低电压的表现等。李寅[23]所做研究认为，12导联心电图对PH具有高度敏感性，可利用于早期临床诊断，Ⅰ导联S波振幅>0.21 mV、QRS电轴>87°、Rv1+Sv5>0.76 mV等右心室肥大征象时应考虑到PH可能。

2.3.2 肺功能 肺功能检查对诊断COPD是必需的，但是肺活量、第一秒用力呼气容积（FEV1）和FEV1/用力肺活量（FVC）对于预测COPD时的mPAP并无多大价值，有时仅仅表现为FVC的减少[22]。但即使COPD患者肺功能基本正常，但如果其mPAP相当高，结合COPD患者血气分析PaO2、PaCO2降低明显，肺动静脉氧分压差明显增加，则需高度警惕合并“不成比例”PH。

2.3.3 胸部X线及CT检查 胸部X线检查肺动脉高压的表现主要有：因中央动脉扩张，周围血管纤细形成的“残根征”；右下肺动脉扩张（直径>16 mm）；右心室增大导致心胸比>0.5。肺动脉压力增高伴有肺动脉直径的变化，肺动脉压与肺动脉直径呈正相关，经胸部CT检查能更直观的测量肺动脉的宽度，了解患者肺动脉高压的严重程度。有文献报道[24-25]，COPD患者CT平扫检查时主肺动脉直径>29 mm（敏感性、特异性、阳性预测值分别为87%、89%、97%），主肺动脉直径、降主动脉直径比值>（1.32±0.18），主肺动脉直径/胸椎椎体横径比值>（1.12±0.13）时提示PH。且3或3个段以上的肺动脉与相伴支气管的外径比值>1时最具特异性，达100%。为比较简单的方法是肺动脉主干直径大于同层升主动脉的直径，但是肺动脉主干直径与肺动脉高压的程度之间无明确线性关系。

2.3.4 多普勒超声心动图 多普勒超声心动图是通过测定肺动脉主干血流速度或三尖瓣最大反流速度来计算肺动脉收缩压（pulmonary artery systolic pressure，PASP）。其诊断标准为[26]：PASP>35 mm Hg。轻度PH（PASP：35～50 mm Hg），中度PH（PASP：>50～70 mm Hg），重度PH（PASP大于70 mm Hg）。它能够全面提供心脏的解剖和功能信息，无创性定量测量肺动脉压力，具有方法便捷、价格低廉、可重复性较好特点，有较高的敏感性和特异性，是目前PH筛选的最主要方法。吴积新[27]比较了52例PH瓣膜反流压差估测法与右心导管所测的PASP，结果显示两组相关性良好（r = 0.854，P < 0.01），超声心动图诊断PH的符合率为100%，不存在漏诊可能。多普勒超声心动图测得的肺动脉收缩压与右心导管测得的数值相差2.8 mm Hg，引起这一偏差的主要原因为：操作者的主观偏差及肺过度充气对观察视野的影响[22]。但作为一种非侵袭性检查，在无法进行右心导管试验的情况下，只要有经验的技师加以谨慎操作，超声心动图的准确性及实用性可明显增加。

2.3.5 右心导管检查 右心导管检查是评价右心功能和测量肺动脉压的金标准，能精确测量右心房、右心室和肺动脉的压力。诊断标准[28]：在海平面静息状态下，经右心导管检查mPAP≥25 mm Hg，或运动后mPAP≥30 mm Hg，还同时要求肺毛细血管楔压（pulmonary capillary wedge pressure，PCWP）≤15 mm Hg根据静息状态下mPAP的水平，PH可分为轻度（mPAP：26～35 mm Hg）、中度（mPAP：36～45 mm Hg）和重度（mPAP>45 mm Hg）。同时，它也是有缺陷的，首先，它是一种有创检查，需住院进行操作；其次，该项技术无法测量肺循环的瞬时压力[5]。

以上临床检查手段中，心电图与胸部X线因价格经济、能为诊断PH提供间接证据，故在临床应用普遍，但缺乏特异性。故在设备完善的大型医疗机构，胸部CT及超声心动图能对COPD相关PH做出更准确的诊断。除此之外，还有6 min步行试验（six-minute walk test，6 MWT），因它简单易行，且重复性强，可作为评估病情及评价治疗效果的有效手段。最新研究显示[29-32]，6 min阶梯试验（six-minute step test，6 MST）能更好地评估患者的运动耐力。另外还有核磁共振检查，因其可能是最好的测量右心室射血分数和右心室重量的方法，但在诊断COPD相关PH中的作用尚需进一步研究[14]。最新数据显示[33-37]，COPD患者中有38.7%合并有PH，其存在显著增加了COPD患者的住院率及病死率。

综上所述，多种因素参与COPD相关PH的发生、发展过程，其中缺氧和炎症在这一过程中起到了重要作用。对COPD患者进行全面的检查评估，及时发现COPD相关PH的存在，排除相关合并症（心血管疾病、肺栓塞等），同时在了解其发病机制的基础上，针对其中的某一环节进行干预，如给予长期家庭氧疗、应用抗气道炎症及新型支气管扩张药物（一氧化氮、内皮素-1受体抑制剂）等，对改善COPD患者的生活质量及预后大有裨益。

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（收稿日期：2014-07-28 本文编辑：卫 轲）