重组人酸性成纤维细胞生长因子促进慢性溃疡性创面愈合的临床研究

李军等

[摘要] 目的 观察重组人酸性成纤维细胞生长因子（rh-aFGF）促进慢性溃疡性创面（静脉曲张性溃疡、压疮、糖尿病足溃疡）愈合作用及安全性。 方法 选择2012年8月～2013年 8月于石家庄市中医医院、石家庄市第二医院、唐山协和医院三家医院收治的253例慢性溃疡患者，分为三组，试验组（90例）采用rh-aFGF冻干粉均匀外敷后喷雾治疗（3～4喷/cm2），对照组1（91例）则仅给予rh-aFGF喷雾治疗（3～4喷/cm2），对照组2（72例）采用湿润烧伤膏外敷后生理盐水喷雾治疗。观察三组的愈合时间、肉芽生长情况、瘢痕形成情况。 结果 试验组与对照组1和对照组2比较，患者创面渗出更少，肉芽生长状况更佳，差异均有统计学意义（P < 0.05）。试验组患者完全愈合时间、20 d累积愈合率、延迟愈合率均低于对照组1和对照组2，差异均有统计学意义（P < 0.05）。远期随访显示试验组瘢痕面积小于对照组1和对照组2，差异有统计学意义（P < 0.05）。 结论 rh-aFGF促进愈合作用强于湿润烧伤膏，另外冻干粉直接外敷效果较喷雾的促进愈合效果更佳。

[关键词] 重组人酸性成纤维细胞生长因子；慢性溃疡性创面；创面愈合

[中图分类号] R725 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2014）11（a）-0049-04

Clinical study of recombinant human acidic fibroblast growth factor in promoting chronic ulcer wound healing

LI Jun1 ZHANG Lili2 ZHANG Fengxin3

1.Hospital of Traditional Chinese Medicine of Shijiazhuang City， Hebei Province， Shijiazhuang 050000， China； 2.The Second Hospital of Shijiazhuang City， Hebei Province， Shijiazhuang 050000， China； 3.Union Hospital of Tangshan City， Hebei Province， Tangshan 063009， China

[Abstract] Objective To study the effect of recombinant human acidic fibroblast growth factor （rh-aFGF） on promoting chronic ulcerative wounds （varicose ulcer， pressure ulcer， pressuresorediabetic foot ulcer） healing. Methods From August 2012 to August 2013， in Hospital of Traditional Chinese Medicine of Shijiazhuang City， the Second Hospital of Shijiazhuang City， Union Hospital of Tangshan City， 253 patients with chronic ulcerative wounds were selected and divided into three groups， the experiment group （90 cases） were given rh-aFGF freeze-dried powder external application and aerosol therapy （3-4 sprinkle/cm2）， the control group 1（91 cases） were given rh-aFGF aerosol therapy （3-4 sprinkle/cm2）， the control group 2 （72 cases） were given Shirunshaoshang Grease external application and normal saline aerosol therapy. The wound recovering time， granulation growth situation， cicatrization situation were observed. Results Compared with control group 1 and control group 2， wound exudation， granulation growth of experiment group were better， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The complete healing time， 20 d cumulative healing rate and delayed union rate of experiment group were lower than those of control group 1 and control group 2， the differences were statistically significant （P < 0.05）. Long-term follow-up results showed the scar area of experiment group were smaller than those of control group 1 and control group 2， the differences were statistically significant （P < 0.05）. Conclusion Rh-aFGF is more effective than Shirunshaoshang Grease， and the rh-aFGF freeze-dried powder external application are superior to mist spray.

[Key words] Recombinant human acidic fibroblast growth factor； Chronic ulcerative wounds； Wound healing

糖尿病足是糖尿病严重的并发症之一，是糖尿病患者致残、致死的重要原因。文献报道糖尿病足患者需截肢的人数比无糖尿病者高15倍，国内报道糖尿病并发肢端坏疽者占0.9%～1.7%，老年糖尿病患者则高达2.8%～14.5%[1]，下肢静脉曲张性溃疡多由于小腿静脉曲张、静脉炎症、局部血运不良而引起的，发病率为2.4%，静脉曲张溃疡反复发作，愈合较为困难[2]。压疮最常发生在足跟、脊柱及髋部的骨性突出部位，在医院和社区医疗机构中均可发生，最常见的压疮发患者群是老年卧床患者、整形外科患者、ICU患者、神经系统疾病患者。压疮已经成为主要的疾病负担之一，它降低了患者及其看护人员的生活质量，耗费大量的财产和人力[3]。上述均为慢性、反复性发作的溃疡。因此促进溃疡愈合，对缩短病程、提高患者的生活质量较为重要。重组人酸性成纤维细胞生长因子（recombinant human acidic fibroblast growth factor，rh-aFGF）是由155个氨基酸残基组成的多肽生长因子，研究显示其具有促进细胞增殖分裂，促进伤口愈合的作用。另外在创伤后期，其通过促进成纤维细胞有规律性的生长填充伤口，从而减少畸形增生所导致的瘢痕发生[4]。本研究基于此，开展一项随机、多中心临床研究，以评价rhaFGF对慢性溃疡愈合的临床价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2012年8月～2013年8月于石家庄市中医医院、石家庄市第二医院、唐山协和医院收治的277例糖尿病足病、静脉曲张性溃疡、压疮性溃疡患者，分为3组，试验组（93例）、对照组1（93例），对照组2（91例）。病例来源于3个研究中心。277例患者中，糖尿病足97例，静脉曲张性溃疡105例，压疮75例。治疗过程中脱落14例，剔除9例，有效病例数为253例，其中试验组为90例，对照组1为91例，对照组2为72例。三组患者性别、年龄，疾病类型构成比，溃疡分期、溃疡面积、病情严重程度、创面形成时间比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。

入选标准：①糖尿病性下肢溃疡、静脉曲张性溃疡、压疮性溃疡诊断标准分别参照2010年ADA糖尿病诊断标准，静脉曲张性溃疡诊断多谱勒超声检查：大、小隐静脉和（或）深静脉血液有逆流并发生组织溃疡出血。压疮诊断标准：创面存在持续受压部位出现红斑、水泡、溃疡病理改变，发于骶骨、坐骨结节等骨隆突处，上述溃疡需达到Ⅱ度以上。②男女不限，年龄在18～75岁。③签署知情同意书。④创面愈合困难，超过3 d未见明显的肉芽组织生长。⑤溃疡面积超过15 cm2，小于30 cm2。

排除标准：①妊娠或哺乳妇女；②合并有较严重的肝（谷氨酸氯基转移酶>3倍正常范围上限（ULN），总胆红素>3倍ULN，谷氨酰转肽酶>3倍（ULN）、肾功能（肌酐> 200 μmol/L）异常；③合并有恶性肿瘤、心功能衰竭（NYHA分级Ⅲ～Ⅳ级）；④精神异常者；⑤凝血功能异常。

剔除标准：①发生严重不良事件；②药物治疗2周依然无效；③患者主动终止试验；④用药方法未按照方案所制订的方法。

1.2 治疗方法

两组患者均给予常规治疗（糖尿病足给予降血糖、抗血小板、硫辛酸治疗等，静脉曲张性溃疡给予手术、溶栓等，压疮给予止血、常规清创等）。另外创面亦均给予抗感染治疗、消毒处理、二级护理。试验组将4 mL rh-aFGF冻干粉（上海腾瑞制药有限公司生产，批号S20130412）均匀外敷于创面，1次/d，无菌纱布覆盖后同时给予喷雾3～4喷/cm2。对照组1则仅给予艾夫吉夫喷雾治疗，3～4喷/cm2。对照组2则给予湿润烧伤膏外敷于创面，1次/d，三组均治疗时间1个月或直至痊愈。

1.3 观察指标

随访30 d，观察两组患者的愈合时间，记录平均愈合时间、累积愈合率。同时观察两组的肉芽生长、疼痛、渗出、出血、水肿情况，并进行症状与体征评分。肉芽生长：0分，肉芽鲜红；1分，肉芽新鲜、暗红，有渗血；2分，肉芽暗淡，渗血较多；3分，肉芽无生长。疼痛：0分，无异常感觉；1分，轻微疼痛，对生活无明显影响；2分，中度疼痛，对生活有一定影响；3分，疼痛异常，患者无法坚持工作。渗出：0分，无渗出；1分，轻微渗出，无脓性组织液；2分，渗出量较大，有轻微脓性组织液；3分，渗出量多，均为脓性渗出。出血：0分，无出血；1分，轻微出血，按压时流出；2分，中度出血，即使未按压，依然出血；3分，重度出血，流血不止。水肿评分：0分，无明显水肿；1分，轻微水肿，皮肤紧凑；2分，水肿较为明显，皮肤张裂；3分，水肿严重，患者行动困难。远期随访6个月，观察患者的瘢痕发生率、瘢痕面积状况。

1.4 统计学方法

2.3 瘢痕发生情况

试验组瘢痕发生率低于对照组1以及对照组2，与对照组2比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。试验组瘢痕面积显著低于对照组1和对照组2，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表4。

表4 三组瘢痕发生情况

2.4 不良反应情况

试验组发生瘙痒2例，轻微皮疹1例；而对照组1未见明显不良反应；对照组2中8例出现轻度瘙痒，3例出现皮疹。对照组2试验过程中有18例因依从性较差主动退出试验，依从性为79.1%。

3 讨论

慢性溃疡中下肢及骶骨、坐骨结节等骨隆突处是溃疡多发部位，且易经久不愈，瘢痕反复破溃或经久不愈溃疡污秽、肉芽不健康，周围皮肤萎缩变硬，常伴色素沉着，形成下肢慢性溃疡及压疮发生[5]。慢性溃疡愈合极为困难，有研究显示慢性溃疡的愈合期平均达到（60.7±11.4）d[6]，这给患者的日常工作生活，带来极大的经济负担。慢性病史是慢性溃疡形成的基础，慢性病史使得溃疡持续反复地存在，降低患者的生活质量。促进创面愈合是慢性溃疡愈合的关键一环，通过缩短创面的愈合时间，可以减少患者的疼痛，促进患者的功能恢复，减少患者的费用负担[7]。

aFGF是成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）家族的主要成员之一。研究显示其能通过与成纤维细胞、血管内皮细胞、神经元细胞、肌肉细胞膜的酪氨酸激酶受体结合，促进肉芽组织中成纤维细胞、血管内皮细胞的增殖与分化，诱导上皮细胞的迁移并促进其分裂增生，从而加快肉芽组织的生长速度，促进创伤愈合，预防瘢痕发生的作用[8]。另外，酸性成纤维细胞生长因子与受体的亲和力为碱性成纤维细胞生长因子的200倍左右，酸性的环境存在与创面可以抑制细菌产氨，减少氨气对伤口愈合的抑制作用，因此酸性成纤维细胞生长因子的促愈合能力更强[9]。临床研究证实rh-aFGF的缩短愈合时间较重组牛碱性成纤维细胞生长因子1～2 d[10]。

本研究证实aFGF可显著缩短愈合时间，尤其是冻干粉直接外敷治疗，患者创面渗出、20 d累积创面愈合率、完全愈合时间均优于单独喷雾治疗及湿润烧伤膏（P < 0.05）。另外冻干粉直接外敷患者的延迟愈合率下降较为明显，显著低于直接喷雾与湿润烧伤膏外敷（P < 0.05）。通过长期随访，冻干粉外敷瘢痕发生面积较湿润烧伤膏更低（P < 0.05）。这可能由于酸性冻干粉可直接溶于渗出液，药物的局部浓度更高，其渗透性更强，可以穿透焦痂及脓液直达肉芽组织表面，直接刺激创伤的愈合，另外冻干粉均匀喷洒，其与创面的接触面积更大，不存在表面张力，通过促进细胞的分裂增殖，抑制渗出的发生，因此患者发生延迟愈合的可能性更小。

目前采用外用冻干粉直接外敷治疗的研究较少，因此其临床疗效尚不明确，尽管本研究显示直接外用冻干粉促进愈合的作用可能更强，但限于样本容量、评价方法为非盲法等限制，其结论尚需进一步开展随机、多中心、双盲试验予以证实。

[参考文献]

[1] 刘梅华.127例糖尿病足的预防与护理效果观察[J].中外医疗，2013，6：151-152.

[2] 姜斌贤.下肢静脉曲张中医辨证论治研究概况[J].中医药临床杂志，2013，25（2）：184-185.

[3] St-Cyr D. Classification of decubitus ulcers. An important evaluation tool for determining the severity of the lesion [J].Perspect Infirm，2013，10（3）：37-39.

[4] Ma B，Cheng DS，Xia ZF，et al. Randomized， multicenter， double-blind， and placebo-controlled trial using topical recombinant human acidic fibroblast growth factor for deep partial-thickness burns and skin graft donor site [J].Wound Repair Regen，2007，15（6）：795-799.

[5] Jockenhofer F，Gollnick H，Herberger K，et al.WAR scores in patients with chronic leg ulcers： results of a multicentre study [J]. J Wound Care，2014，23（1）：5-12.

[6] 赵淑娟.水胶体伤口敷料的工艺学研究[D].武汉：华中科技大学，2009.

[7] Kim SA，Ryu HW，Lee KS，et al. Application of platelet-rich plasma accelerates the wound healing process in acute and chronic ulcers through rapid migration and upregulation of cyclin A and CDK4 in HaCaT cells [J]. Mol Med Rep，2013，7（2）：476-480.

[8] Tsai MC，Shen LF，Kuo HS，et al. Involvement of acidic fibroblast growth factor in spinal cord injury repair processes revealed by a proteomics approach [J]. Mol Cell Proteomics，2008，7（9）：1668-1687.

[9] Xu，Y，Gu Z，Shen B，et al. Roles of Wnt/beta-catenin signaling in retinal neuron-like differentiation of bone marrow mesenchymal stem cells from nonobese diabetic mice [J]. J Mol Neurosci，2013，49（2）：250-261.

[10] Kim SI，Kim KS，Kim HS，et al. Inhibitory effect of the salmosin gene transferred by cationic liposomes on the progression of B16BL6 tumors [J]. Cancer Res，2003，63（19）：6458-6462.

（收稿日期：2014-05-02 本文编辑：苏 畅）

aFGF是成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）家族的主要成员之一。研究显示其能通过与成纤维细胞、血管内皮细胞、神经元细胞、肌肉细胞膜的酪氨酸激酶受体结合，促进肉芽组织中成纤维细胞、血管内皮细胞的增殖与分化，诱导上皮细胞的迁移并促进其分裂增生，从而加快肉芽组织的生长速度，促进创伤愈合，预防瘢痕发生的作用[8]。另外，酸性成纤维细胞生长因子与受体的亲和力为碱性成纤维细胞生长因子的200倍左右，酸性的环境存在与创面可以抑制细菌产氨，减少氨气对伤口愈合的抑制作用，因此酸性成纤维细胞生长因子的促愈合能力更强[9]。临床研究证实rh-aFGF的缩短愈合时间较重组牛碱性成纤维细胞生长因子1～2 d[10]。

本研究证实aFGF可显著缩短愈合时间，尤其是冻干粉直接外敷治疗，患者创面渗出、20 d累积创面愈合率、完全愈合时间均优于单独喷雾治疗及湿润烧伤膏（P < 0.05）。另外冻干粉直接外敷患者的延迟愈合率下降较为明显，显著低于直接喷雾与湿润烧伤膏外敷（P < 0.05）。通过长期随访，冻干粉外敷瘢痕发生面积较湿润烧伤膏更低（P < 0.05）。这可能由于酸性冻干粉可直接溶于渗出液，药物的局部浓度更高，其渗透性更强，可以穿透焦痂及脓液直达肉芽组织表面，直接刺激创伤的愈合，另外冻干粉均匀喷洒，其与创面的接触面积更大，不存在表面张力，通过促进细胞的分裂增殖，抑制渗出的发生，因此患者发生延迟愈合的可能性更小。

目前采用外用冻干粉直接外敷治疗的研究较少，因此其临床疗效尚不明确，尽管本研究显示直接外用冻干粉促进愈合的作用可能更强，但限于样本容量、评价方法为非盲法等限制，其结论尚需进一步开展随机、多中心、双盲试验予以证实。

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[6] 赵淑娟.水胶体伤口敷料的工艺学研究[D].武汉：华中科技大学，2009.

[7] Kim SA，Ryu HW，Lee KS，et al. Application of platelet-rich plasma accelerates the wound healing process in acute and chronic ulcers through rapid migration and upregulation of cyclin A and CDK4 in HaCaT cells [J]. Mol Med Rep，2013，7（2）：476-480.

[8] Tsai MC，Shen LF，Kuo HS，et al. Involvement of acidic fibroblast growth factor in spinal cord injury repair processes revealed by a proteomics approach [J]. Mol Cell Proteomics，2008，7（9）：1668-1687.

[9] Xu，Y，Gu Z，Shen B，et al. Roles of Wnt/beta-catenin signaling in retinal neuron-like differentiation of bone marrow mesenchymal stem cells from nonobese diabetic mice [J]. J Mol Neurosci，2013，49（2）：250-261.

[10] Kim SI，Kim KS，Kim HS，et al. Inhibitory effect of the salmosin gene transferred by cationic liposomes on the progression of B16BL6 tumors [J]. Cancer Res，2003，63（19）：6458-6462.

（收稿日期：2014-05-02 本文编辑：苏 畅）

aFGF是成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）家族的主要成员之一。研究显示其能通过与成纤维细胞、血管内皮细胞、神经元细胞、肌肉细胞膜的酪氨酸激酶受体结合，促进肉芽组织中成纤维细胞、血管内皮细胞的增殖与分化，诱导上皮细胞的迁移并促进其分裂增生，从而加快肉芽组织的生长速度，促进创伤愈合，预防瘢痕发生的作用[8]。另外，酸性成纤维细胞生长因子与受体的亲和力为碱性成纤维细胞生长因子的200倍左右，酸性的环境存在与创面可以抑制细菌产氨，减少氨气对伤口愈合的抑制作用，因此酸性成纤维细胞生长因子的促愈合能力更强[9]。临床研究证实rh-aFGF的缩短愈合时间较重组牛碱性成纤维细胞生长因子1～2 d[10]。

本研究证实aFGF可显著缩短愈合时间，尤其是冻干粉直接外敷治疗，患者创面渗出、20 d累积创面愈合率、完全愈合时间均优于单独喷雾治疗及湿润烧伤膏（P < 0.05）。另外冻干粉直接外敷患者的延迟愈合率下降较为明显，显著低于直接喷雾与湿润烧伤膏外敷（P < 0.05）。通过长期随访，冻干粉外敷瘢痕发生面积较湿润烧伤膏更低（P < 0.05）。这可能由于酸性冻干粉可直接溶于渗出液，药物的局部浓度更高，其渗透性更强，可以穿透焦痂及脓液直达肉芽组织表面，直接刺激创伤的愈合，另外冻干粉均匀喷洒，其与创面的接触面积更大，不存在表面张力，通过促进细胞的分裂增殖，抑制渗出的发生，因此患者发生延迟愈合的可能性更小。

目前采用外用冻干粉直接外敷治疗的研究较少，因此其临床疗效尚不明确，尽管本研究显示直接外用冻干粉促进愈合的作用可能更强，但限于样本容量、评价方法为非盲法等限制，其结论尚需进一步开展随机、多中心、双盲试验予以证实。

[参考文献]

[1] 刘梅华.127例糖尿病足的预防与护理效果观察[J].中外医疗，2013，6：151-152.

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[4] Ma B，Cheng DS，Xia ZF，et al. Randomized， multicenter， double-blind， and placebo-controlled trial using topical recombinant human acidic fibroblast growth factor for deep partial-thickness burns and skin graft donor site [J].Wound Repair Regen，2007，15（6）：795-799.

[5] Jockenhofer F，Gollnick H，Herberger K，et al.WAR scores in patients with chronic leg ulcers： results of a multicentre study [J]. J Wound Care，2014，23（1）：5-12.

[6] 赵淑娟.水胶体伤口敷料的工艺学研究[D].武汉：华中科技大学，2009.

[7] Kim SA，Ryu HW，Lee KS，et al. Application of platelet-rich plasma accelerates the wound healing process in acute and chronic ulcers through rapid migration and upregulation of cyclin A and CDK4 in HaCaT cells [J]. Mol Med Rep，2013，7（2）：476-480.

[8] Tsai MC，Shen LF，Kuo HS，et al. Involvement of acidic fibroblast growth factor in spinal cord injury repair processes revealed by a proteomics approach [J]. Mol Cell Proteomics，2008，7（9）：1668-1687.

[9] Xu，Y，Gu Z，Shen B，et al. Roles of Wnt/beta-catenin signaling in retinal neuron-like differentiation of bone marrow mesenchymal stem cells from nonobese diabetic mice [J]. J Mol Neurosci，2013，49（2）：250-261.

[10] Kim SI，Kim KS，Kim HS，et al. Inhibitory effect of the salmosin gene transferred by cationic liposomes on the progression of B16BL6 tumors [J]. Cancer Res，2003，63（19）：6458-6462.

（收稿日期：2014-05-02 本文编辑：苏 畅）