两种方案治疗广泛期小细胞肺癌的临床观察

张容榕，林 琳，刘爱学，冯天举

(深圳市第二人民医院肿瘤科，广东深圳 518035)

二十世纪起，肺癌已成为全世界最常见的恶性肿瘤，在恶性肿瘤相关死亡原因中占第一位。其中小细胞肺癌占所有肺癌的15%～20%，而新发病例60%～70%是广泛性病变。临床研究发现虽然小细胞肺癌对化疗比较敏感，很容易达到缓解，但是缓解后复发率也高，因此治疗效果并不理想。能够最大程度地提高治疗效果，降低副反应发生率是治疗小细胞肺癌的主要目的。目前化疗是广泛期小细胞肺癌的标准治疗，而联合化疗的有效率为60%～70%，中位生存期9～11个月，2年生存率5%［1］。

我院肿瘤科2010年1月至2013年1月对70例住院治疗的广泛期小细胞肺癌患者分别采取伊立替康联合顺铂(IP)和VP-16联合顺铂(EP)方案化疗，现将结果总结报告如下。

1 资料与方法

1．1 入组标准

入组条件①均经病理或细胞学确诊为小细胞肺癌。②VALG分期为广泛期。③至少有一个双径可测量病灶，常规检测条件下病灶最大径≥20mm或螺旋CT和MRI检测最大径≥10mm。④ECOG行为能力评分≤2分。⑤预计生存期超过3个月。⑥均无严重的肝肾、心功能障碍及骨髓抑制，心电图显示无异常。⑦患者确诊后未接受过针对本病的系统治疗。

本试验经医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1．2 临床资料

2010年1月至2013年1月间，共有70例小细胞肺癌患者入组，其中包括男性45例和女性25例;患者年龄45～70岁，平均年龄(50．3±0．5)岁;病程1个月～2年，平均(0．8±0．6)年，被分为伊立替康(IP)组和VP-16(EP)组。每组各35例。两组患者年龄、性别构成、病情、病程等基本情况比较差异无统计学意义(P＞0．05)，见表1。两组患者中胸腔积液有压迫症状者均给予胸腔置管引流胸水，有颅内转移和上腔静脉压迫综合症者给予放射治疗控制远处转移。

1．3 治疗方案

1．3．1 伊立替康(IP)组 给予伊立替康60mg/m2，第 1、8、15 天，静脉滴注;顺铂 70mg/m2，第 1天，静脉滴注，每四周重复。

1．3．2 VP-16(EP)组 给予 VP-16 100mg/m2，第1、2、3 天，静脉滴注;顺铂 70mg/m2，第 1 天，静脉滴注，每三周重复。

应用顺铂时提前水化，减轻顺铂的肾脏的损害。所有患者均接受至少2个周期化疗，最多接受6个周期化疗。2周期后评价疗效，有效者继续原方案治疗，无效者改用其他方案。整个化疗过程中均给予抑酸、保护胃粘膜、保护骨髓等对症支持治疗。

表1 70例小细胞肺癌患者临床特征

1．4 观察指标及疗效评定标准

所有患者在治疗前1周内完成基线评估(主要包括采集病史和体格检查，胸、腹部CT、头颅MRI、骨扫描，心电图以及血常规和肝肾功能检查)，化疗2个周期后进行疗效评估，对目标病灶采用实体瘤疗效评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)1．1进行疗效评价，分为完全缓解(complete response，CR)、部分缓解(partial response，PR)、稳定(stable disease，SD)和进展(progression disease，PD)。CR完全缓解:所有目标病灶消失，至少维持四周。PR部分缓解:基线病灶最大径之和至少减少30%，至少维持四周。PD病变进展:基线病灶最大径之和至少增加20%或出现新病灶。SD病变稳定:基线病灶最大径之和有减少但未达到PR或有增加但未到达PD。不良反应按照WHO抗癌药物毒性分级标准评价，分为Ⅰ～Ⅳ度［1］。

有效率(Response rate，RR)为CR+PR的病例数占所有病例数的百分比。无进展生存期(progression-free survival，PFS)指从治疗开始之日至肿瘤病灶进展的时间，总生存时间(overall survival，OS)指从治疗开始之日至死亡的时间。

所有患者的不良反应按照WHO抗癌药物毒性分级标准评价，分为Ⅰ～Ⅳ度。

1．5 统计学处理

所有数据应用SPSS19．0统计软件包进行统计学分析，计数资料比较采用卡方检验，采用Fisher精确检验法，PFS和OS采用Kaplan-Meier法计算，显著性检验采用Log-Rank法分析。毒副反应不同方案组间比较采用秩和检验法。P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 IP组和EP组患者临床疗效对比

2．1．1 近期疗效 70例患者均完成4个周期的化疗，在完成了2个周期化疗后评价疗效，CR 13例(18．57%)，IP组 7例，EP组 6例;PR 38例(54．28%)，IP组 19例，EP组 19例;SD 8例(11．43%)，IP组 4例，EP组 4例;PD 11例(15．71%)，IP组4例，EP组4例。患者总有效率(CR+PR)为72．86%，其中 IP组和 EP组分别为74．29%(26/35)与71．43%(25/35)，两组患者比较差异无统计学意义(P＞0．05)，见表2。

表2 两组患者临床疗效对比［n(%)］

2．1．2 生存期 随访至2014年1月，中位随访8．5个月。IP组和EP组的PFS分别为4．3个月和3．7个月，差异无统计学意义(Log-Rank χ2=1．410 P=0．235)，见图 1。中位 OS 分别为 9．3 个月和8．9 个 月，差 异 无 统 计 学 意 义 (χ2=1．700 P=0．403)，见图2。

2．2 两组患者毒副反应发生情况对比

所有患者的不良反应按照WHO抗癌药物毒性分级标准评价，分为Ⅰ～Ⅳ度。由于本院未开展UGTIAI突变的检测，所有患者未做此项检查。IP组患者主要不良反应有:粒细胞减少54．29%(19/35)、血小板减少 14．29%(5/35)、贫血 25．71%(9/35)、腹泻 22．86%(8/35)、消化道反应 71．43%(25/35)。EP组患者的主要不良反应有:粒细胞减少80．0%(28/35)、血小板减少 60．0%(21/35)、贫血54．29%(19/35)、腹泻 2．86%(1/35)、消化道反应74．29%(26/35)。其中EP组的血液毒性明显高于IP组，两组比较差异有统计学意义(P＜0．01);IP组的腹泻反应发生率高于EP组，两组比较差异有统计学意义(P＜0．05)。而其他消化道反应两组比较差异无统计学意义(P＞0．05)，见表3。两组均无化疗相关死亡患者。

图1 两组方案PFS比较

图2 两组方案OS比较

表3 两组患者毒副反应发生情况对比

3 讨论

由于小细胞肺癌独特的生物学特性，因此对化疗药物比较敏感。自二十世纪90年代后，广泛期小细胞肺癌的标准一线治疗方案为铂类联合VP-16［2-5］，但因其易复发，总的治疗效果并不理想［6］。2002年日本临床肿瘤学组织的JCOG9511研究结果显示伊立替康联合顺铂(IP)对比依托泊苷联合顺铂(EP)可以提高总生存期和无进展生存期，从而为小细胞肺癌治疗了提供较好的方法［7］。Ichiki等报道伊立替康对复发性SCLC治疗有效，证明伊立替康也是一个有效的SCLC二线治疗的药物［8］。国内有文献报道，伊立替康与顺铂联合治疗晚期复发非小细胞肺癌有效率达48．3%，对初治SCLC有效率达 84%［9］。而 Hanna、SWOGO124和Zatloukal的研究并没有显示出IP较EP有生存优势［10-12］，究其原因，可能与药物基因组的人种差异有关，已有基础研究表明，伊立替康代谢受药物代谢、解毒或转运相关的单核苷酸多态性的影响，导致迟发性腹泻发生率在不同人群中存在明显差异，因此推测其疗效在不同人群中存在明显差异［13-14］。

本研究对70例广泛期小细胞肺癌肺癌患者分别采取伊立替康联合顺铂和VP-16联合顺铂方案化疗，观察统计两组方案的有效性，结果显示伊立替康联合顺铂方案有效率(74．29%)略高于VP-16联合顺铂方案(71．43%)，但是统计学上未证实存在差异，有必要扩大样本进行分层分析。

在不良反应方面，伊立替康联合顺铂较VP-16联合顺铂方案血液毒性明显小，前者在中性粒细胞和血小板的减少方面显示出显著的差异，此结果与JCOG报道的结果相一致［7］。伊立替康的副反应主要为腹泻，分为早期腹泻和迟发型腹泻，早期腹泻是由乙酰胆碱能综合征引起的，属于一过性反应，偶尔发生，可通过阿托品预防和治疗。而迟发型腹泻一般发生在用药后第5～8天，可用口服洛派丁胺进行治疗。已有研究表明伊立替康的迟发型腹泻反应程度与UGT1A1有关，但是本研究中未进行该基因检测，而实际本研究中IP组发生严重腹泻的比例并不大，这与国内外报道的东西方UGT1A1基因突变发生率存在差异一致，中国人突变发生率较小［15-18］。两组患者消化道反应发生率相似，并且没有出现不可预测的不良反应，均可耐受。本研究两组间PFS和OS均未证明差异有统计学意义(P＞0．05)。

综上所述，小细胞肺癌广泛期的患者应用伊立替康联合顺铂和VP-16联合顺铂两种化疗方案虽然疗效相当，在毒副反应方面IP组腹泻相比VP-16组毒性较重，但可控可逆，并且患者可以耐受，所以前者在临床应用中更值得临床推广。

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