单药或联合方案二线治疗进展期胃癌研究进展

韩冬冬，顾康生

(安徽医科大学第一附属医院肿瘤内科，安徽 合肥 230022)

胃癌是我国最常见肿瘤之一，根据最新公布的世界肿瘤数据显示，在常见男性肿瘤中，胃癌居于第4位，死亡率高达第3位；在女性肿瘤中，胃癌发病率及死亡率均位于第5位，且在亚洲国家相对高发[1]。对于早期胃癌，根治性切除是唯一治愈手段；但由于胃癌早期无明显特异性症状和体征，且我国胃癌的早期筛查及高危人群的检测工作刚起步，因此，当患者确诊胃癌时大多已处中晚期，失去最佳手术时机。全身化疗已被证实与支持治疗相比，对不能手术或转移的晚期胃癌，可提高患者生存期及生活质量[2]。目前晚期胃癌治疗一线方案用药多选择5-Fu、紫杉醇类、伊立替康和铂类化疗药物，对Her-2高表达患者可选择化疗联合曲妥珠单抗的治疗。但患者经过一定疗程的治疗后，对药物敏感性下降，从而导致肿瘤进展，需要更换方案进入二线治疗,国外研究表明进展期胃癌患者接受二线治疗可有生存获益[3]；但目前二线方案的选择，是单药化疗还是联合化疗或化疗联合靶向药物，临床研究尚不充分，因此本文将对近几年晚期胃癌二线治疗临床研究进行综述。

1 单药方案

1.1紫杉醇单药紫杉醇是新型抗微管药物,通过促进微管蛋白聚合抑制解聚,保持微管蛋白稳定,抑制细胞有丝分裂。多个Ⅲ期临床试验表明紫杉醇单药方案相比于最佳支持治疗，对提高患者生存质量，延长总生存时间有重要意义。Kadokura等[4]研究发现紫杉醇单药方案(80 mg·m-2,d1、8、15；4周一疗程)疾病控制率可达51%，mPFS为3.6个月，mOS为6.3个月。

1.2白蛋白结合型(Nab)-紫杉醇Nab-紫杉醇是一种全新的、不需要运用组成溶剂的紫杉醇制剂。纳米技术渠道使用白蛋白的特性经过gp60受体介导的路径协助药物直接分布于肿瘤细胞，与溶剂型紫杉醇比较，增加了抗肿瘤活性，降低了毒性。Sasaki等[5]研究表明，白蛋白结合型紫杉醇方案(260 mg·m-2,d1；3周一疗程)疾病控制率可达59.3%，mPFS和mOS分别为2.9个月和9.2个月。主要副反应为白细胞、中性粒减少和周围神经病变。

1.3伊立替康单药伊立替康现已成为晚期胃癌二线治疗的主要药物，是半合成水溶性喜树碱衍生物。Thuss-Patience等[6]的Ⅲ期临床试验中，分别对 40例铂类耐药的患者行伊立替康单药化疗和最佳支持治疗(纠正电解质紊乱、止痛、营养支持等)，两组的反应率分别为34%及21%，中位PFS分别为4.0和2.4个月；中位OS分别为6.87和5.46个月；研究表明单药方案作为晚期胃癌二线治疗，可带来生存获益。另外，Oba等[7]对179例铂类和5-FU耐药患者进行回顾性分析，研究发现伊立替康方案(150 mg·m-2,d1、15；4周一疗程)和紫杉醇方案(80 mg·m-2,d1、8、15；4周一疗程)，两者疾病控制率和中位PFS差异无统计学意义，但伊立替康方案的总生存时间优于紫杉醇方案。

1.4PEP02单药PEP02也称为mm-398(梅里马克河制药有限公司),是一个高度稳定的盐酸伊立替康脂质体，这种脂质体可以使肿瘤优先暴露于伊立替康，延长血液中循环时间，半衰期更长，增加药时曲线下面积，降低清除率。Roy等[8]的研究表明PEP202(150 mg·m-2,d1；3周一疗程)二线治疗晚期胃癌,中位OS 7.3个月，中位PFS 2.7个月，相比单药伊立替康(300 mg·m-2,d1；3周一疗程)及多西他赛(75 mg·m-2,d1；3周一疗程)，中位OS分别为7.8个月和7.7个月；中位PFS分别2.6和2.7个月，3种方案差异无统计学意义；但相比于其他地区患者，PEP202对于亚洲患者有更好的生存趋势，且PEP202剂量为150 mg·m-2方案(OS 7.8个月及PFS 6.0个月)明显优于剂量120 mg·m-2方案(OS 6.0个月，PFS2.5个月)；其最常见不良反应为腹泻。

2 联合方案

2.1伊立替康联合方案

2.1.1伊立替康联合顺铂 Higuchi等[9]对117例S-1耐药的进展期胃癌患者的Ⅲ期试验表明，BIRIP组(伊立替康60 mg·m-2+顺铂30 mg·m-2，d1；2周1疗程)与伊立替康单药组(伊立替康150 mg·m-2，d1；2周1疗程)相比，PFS分别为3.8和2.8个月，P<0.05;DCR分别为75%和54%；中位OS分别为10.8和10.2个月；最终得出结论，伊立替康联合顺铂可相对延长PFS，但总生存时间在这个实验中并未受益。3级及以上副反应两方案无明显差异，但联合方案主要副反应为肌酐升高，未出现中性粒减少并可减少腹泻发生。

2.1.2伊立替康联合丝裂霉素 Ogawa和Hosokawa[10]研究表明对23例S-1联合顺铂耐药的胃癌患者，二线方案选择伊立替康联合丝裂霉素治疗，总反应率为17.4%，中位OS 8.6个月，中位PFS 3.6个月，最常见副作用为白细胞及中性粒减少及厌食，非血液学毒性可控。Uedal等[11]的非随机对照试验表明，伊立替康联合丝裂霉素方案(伊立替康150 mg·m-2+丝裂霉素5 mg·m-2；2周一疗程)相比于伊立替康单药(150 mg·m-2；2周一疗程)，疗效差异无统计学意义，但血液毒性更大。

2.1.3FOLFIRI和mEOX方案 Ali等[12]对105例mDCF方案耐药晚期胃癌患者进行二期临床试验，分别比较FOLFIRI方案(伊立替康180 mg·m-2静脉滴注d1+亚叶酸400 mg·m-2静脉滴注2 h，d1+5-fu400 mg·m-2静脉注射d1,1 200 mg·m-2·d-1静脉注射22 h；2周1疗程)和mEOX方案(以柔比星50 mg·m-2,d1+奥沙利铂85 mg·m-2，d1+卡培他滨625 mg·m-2口服,每天2次；2周1疗程)的安全性及疗效。研究表明mEOX与FOLIRI方案RR分别为34.6%和42.0%，mPFS分别为5.5和6.3个月；mOS分别为6.9和7.0个月。两种方案疗效差异无统计学意义，但FOLFIRI方案血液毒性更常见，如中性粒减少、贫血等。

2.1.4伊立替康 + 5 -氟尿嘧啶/亚叶酸LV组合(mFOLFIRI) Sym等[13]Ⅱ期临床试验对伊立替康单药方案(150 mg·m-2静脉注射d1；2周1疗程)与mFOLFFIRI方案(CPT-11 150 mg·m-2+ LV 20 mg·m-2，2周1疗程)进行对比，59例铂类、氟尿嘧啶耐药患者，ORR分别为 17.2%和20.0%，PFS分别为2.0个月和3.0个月，均P>0.05，研究发现，mFOLFFIRI方案与伊立替康单药相比，对晚期胃癌患者不能取得更大的生存获益，且更易发生3/4级血液毒性反应。

2.1.5伊立替康联合S-1 Tanabe等[14]对304例S-1耐药患者进行Ⅱ/Ⅲ期临床研究，分别予以伊立替康(150 mg·m-2，d1;2周一疗程)及伊立替康+S-1(伊立替康150 mg·m-2,d1+S-1 40 mg·m-2,d1～14;3周一疗程)两种方案二线治疗，OS分别为8.8和9.5个月；研究表明伊立替康联合S-1并未为患者带来生存获益，且3～4级副反应更加常见。

2.1.6伊立替康联合卡培他滨 Sun等[15]对46例铂和氟尿嘧啶类耐药晚期胃癌患者进行Ⅱ期临床试验，采取伊立替康(100 mg·m-2,d1、8;3周一疗程)+卡培他滨方案(1 000 mg·m-2,每天2次,d1～14；3周1疗程)方案，研究发现总反应率为27.1%，中位PFS和OS分别为4.1和7.6个月。主要3级以上副反应为腹泻、手足综合征和中性粒细胞减少。

2.1.7伊立替康联合紫杉醇 Kim等[16]的I/Ⅱ期临床试验表明紫杉醇与伊立替康联合的RP2D(紫杉醇135 mg·m-2+伊立替康165 mg·m-2,d1;3周一疗程)方案对于铂和氟尿嘧啶类耐药的晚期胃癌患者可取得较好效果，DCR可达66.6%，中位TTP 3.0个月，中位OS 10.1个月。且相比于“紫杉醇50 mg·m-2+伊立替康50 mg·m-2,d1,d8;3周1疗程”方案及“紫杉醇100 mg·m-2+伊立替康225 mg·m-2,d1;3周1疗程”方案，RP2D方案安全性明显更好，血液毒性较小[17-18]。

2.1.8伊立替康联合雷替曲塞 谢晓素和顾康生[19]的研究发现，伊立替康联合雷替曲塞方案(伊立替康150 m·m-2+雷替曲塞3 mg·m-2,d1,3周1疗程)，对进展期胃癌患者也可取得一定疗效，ORR可达54.4%，中位OS为5个月，主要副反应为骨髓抑制及延迟性腹泻。

2.1.9伊立替康联合尼妥珠单抗 Satoh等[20]Ⅱ期临床试验比较了伊立替康单药(IRI)及伊立替康联合尼妥珠单抗(N-IRI)方案对氟尿嘧啶耐药晚期胃癌患者疗效和安全性。IRI组(中位PFS 85 d，OS 232 d)与N-IRI组(中位PFS 73 d，OS 250 d)两种方案疗效差异无统计学意义；但对于EGFR高表达患者，NIRI组疗效(中位PFS 113 d，OS 358 d)明显优于IRI组(中位PFS59 d，OS 229 d)。两组常见不良反应为白细胞减少，恶心、呕吐，N-IRI组与IRI组发生率分别为25.0%和4.8%。

2.2紫杉醇联合方案

2.2.1紫杉醇联合S-1 Zheng等[21]进行了关于紫杉醇+S-1方案(紫杉醇120 mg·m-2，d1+S-1 80 mg·m-2，每天2次,d1-7;2周1疗程)的Ⅱ期临床试验，研究发现，30例铂类或氟尿嘧啶类耐药患者，疾病控制率可达67%，mPFS 3.6月，mOS 7.2月。主要副反应为骨髓抑制。

2.2.2紫杉醇联合拉帕替尼 拉帕替尼是小分子4-苯胺基喹唑啉类受体酪氨酸激酶抑制剂，抑制表皮生长因子受体(ErbB1)和人表皮因子受体2(ErbB2)。Satoh等[22]对HER2阳性晚期胃癌患者进行Ⅲ期临床试验，比较拉帕替尼联合紫杉醇及紫杉醇单药的疗效和安全性，研究发现，两者OS和PFS无明显差异，但联合方案疾病控制率要优于紫杉醇单药方案，且对于IHC3+患者，疗效更佳。

2.2.3紫杉醇联合雷莫卢单抗 雷莫卢单抗是一种人类IgG1单克隆抗体，它阻滞血管内皮生长因子受体2(VEGFR-2)，进而抑制血管生成。Fuchs等[23]的研究证实了雷莫卢单抗二线治疗进展期胃癌的有效性。 355 例一线治疗进展的胃癌，随机分入最佳支持组及雷莫卢单抗组(8 mg·kg-1，每2周1次)。结果提示 mPFS 分别为 1.3 个月 和2.1个月，mOS分别为：3.8和5.2个月，疾病控制率分别为23%与49%。安全性方面雷莫卢单抗治疗组出现 3 例动脉血栓，对照组无一例发生。而Wilke等[24]的研究则是对比了紫杉醇联合雷莫卢单抗或者紫杉醇联合安慰剂的疗效。研究提示紫杉醇联合雷莫卢单抗组mOS 和 mPFS 均优于安慰剂组，但3～4级中性粒细胞减少更常见。上述研究未证明紫杉醇联合雷莫卢单抗方案是否优于雷莫卢单抗单药方案。

综上所述，有充足的临床试验表明，对于身体状况良好的进展期胃癌患者，需要进入二线治疗，且二线治疗在改善总生存方面获益。对于铂类和氟尿嘧啶类耐药患者，伊立替康或紫杉醇单药方案均能取得较好疗效，两药相比，伊立替康单药在总生存时间方面可更具优势。对单药方案来说，大部分联合方案并未给患者带来更大的生存获益，且联合方案副反应发生率更高。不过，对比伊立替康单药，伊立替康联合顺铂方案可延长疾病无进展生存时间，但并不延长总生存时间。铂和氟尿嘧啶耐药患者，伊立替康联合紫杉醇也能取得较好疗效；对于EGFR高表达患者，尼妥珠单抗联合伊立替康疗效要明显优于伊立替康单药。因此，二线治疗采取何种方案，需要根据患者的体能状态，药物的毒性差异、经济状况、某些基因表达状况综合，个体化选择。