第二代整合酶链转移抑制剂dolutegravir

孙建军+沈银忠+卢洪洲

摘 要 dolutegravir是第二代整合酶链转移抑制剂。与第一代整合酶链转移抑制剂相比，dolutegravir具有更高的耐药发展屏障，可一天1次给药。对已产生对拉替拉韦和elvitegravir耐药的人免疫缺陷病毒感染患者，仍可使用dolutegravir，但用药频率调整为一天2次。dolutegravir用于肝、肾功能损害患者时不需剂量调整。在临床试验中，dolutegravir治疗的最常见不良反应是失眠和头痛，发生率均为2% ～ 3%。作为一种新的整合酶链转移抑制剂，dolutegravir具有疗效显著、耐受性好的特点。

关键词 dolutegravir 整合酶链转移抑制剂 不良反应

中图分类号：R978.7 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2014）21-0024-04

The second-generation integrase strand transfer inhibitor dolutegravir*

Sun Jianjun1**， Shen Yinzhong1， Lu Hongzhou1，2***

（1. Department of Infectious Disease， Shanghai Public Health Clinical Center， Fudan University， Shanghai 201508， China；

2. Department of Infectious Disease， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

Abstract Dolutegravir is the second-generation integrase strand transfer inhibitor， and it has higher barrier for resistance compared with raltegravir and elvitegravir and can be used once daily. Dolutegravir can be still administered to the patients who have HIV resistance to raltegravir and elvitegravir， however， its dosing frequency has to be changed to twice a day. This drug shares the mechanism of action with raltegravir and elvitegravir and dosage adjustments are not necessary for the patients with renal and hepatic impairment. The most common adverse reactions seen with dolutegravir in clinical trials are insomnia and headache， occurring in only 2% to 3% of patients. In conclusion， dolutegravir has characteristics of significant efficacy and good tolerance.

Key words dolutegravir； integrase strand transfer inhibitor； adverse reactions

在过去的30多年中，随着对人免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus， HIV）感染的基础研究及其治疗药物研发的不断进步，抗HIV治疗经历了从无药可治、单药治疗到多药联合治疗的巨大变革。目前，经典的抗HIV治疗方案由2种核苷类反转录酶抑制剂（nucleoside reverse transcriptase inhibitor， NRTI）和1种非核苷类反转录酶抑制剂或蛋白酶抑制剂组成。尽管这种用药组合有明显的抗HIV治疗效果，使HIV感染患者的生存期和生存质量得到了显著改善，但随着治疗时间的推移，越来越多的经治HIV感染患者出现了对上述药物的耐药。HIV在人体内复制需要3种酶的参与，这3种酶分别是反转录酶、蛋白酶和整合酶。以反转录酶和蛋白酶为作用靶点的药物，现已大量用于临床。针对整合酶这一作用靶点的整合酶链转移抑制剂系通过与HIV整合酶结合起效，能高度特异性地阻断HIV整合过程中的链转移环节。有关研究发现，整合酶链转移抑制剂在体内、外对HIV B亚型或非B亚型均有抑制作用，且对已对反转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂耐药的HIV也具有明显的抑制作用[1-2]。拉替拉韦（raltegravir）于2007年作为第一种整合酶链转移抑制剂获准上市。随后的研究又发现，elvitegravir和dolutegravir亦显示有强力的抗HIV活性。不过，研究发现，整合酶基因的N155H、Q148K/R/H和Y143R/C突变会导致HIV对第一代整合酶链转移抑制剂拉替拉韦和elvitegravir耐药，而第二代整合酶链转移抑制剂dolutegravir则有比第一代整合酶链转移抑制剂更高的耐药发展屏障[3-5]。本文就dolutegravir这一新近上市的整合酶链转移抑制剂作一概要介绍。

概况

拉替拉韦和elvitegravir虽有较强的抗HIV活性和较好的耐受性，但前者需要一天2次给药，后者需要合用药物代谢激动剂（pharmaceutical booster）以增强疗效，而这会增加药物相互作用的可能。这2种药物属第一代整合酶链转移抑制剂，HIV对它们的耐药发展屏障相对较低且存在交叉耐药性，即一旦HIV对其中一种药物耐药，那么另一药物的临床疗效也将随之下降。拉替拉韦已获准用于>2岁儿童至成人HIV感染患者治疗，elvitegravir则仅获准用于初治的成人HIV感染患者治疗。

dolutegravir为第二代整合酶链转移抑制剂，由葛兰素史克公司旗下的盐野义 ViiV Healthcare公司研发[6]。此药为一天1次用药，用药时不需要合用药物代谢激动剂，耐药发展屏障高于第一代整合酶链转移抑制剂[7]。合计有约2 500多例患者参与的广泛Ⅲ期临床试验计划（包含“SPRING-2”、“SINGLE”、“SAILING”和“VIKING-3”等研究）证实，dolutegravir治疗HIV感染患者安全、有效，用于已对第一代整合酶链转移抑制剂耐药的HIV感染患者也有效[8]。此外，“SAILING”研究还显示，在32例接受dolutegravir联合2种NRTI治疗的患者中，即使所用NRTI因HIV耐药而抗HIV活性有所下降，但仍无患者出现研究方案所定义的病毒学失败；与之相比，22%的服用拉替拉韦联合2种NRTI治疗患者出现了病毒学失败[9]。dolutegravir治疗初治HIV感染患者的临床疗效与拉替拉韦相当，治疗经治HIV感染患者的临床疗效则优于拉替拉韦[8]。dolutegravir的不良反应及药物相互作用情况与拉替拉韦基本相似[8]。

作用机制

dolutegravir通过与HIV整合酶区的活性位点结合，由此抑制HIV整合酶链转移并整合形成DNA、阻断HIV整合入人细胞染色质中而阻止HIV复制[6]。与拉替拉韦相比，dolutegravir与HIV反转录形成的DNA链的结合能力更强，亦可调整自身结构来应对产生耐拉替拉韦的整合酶区的作用位点[10]。此外，dolutegravir在与HIV野生株及对整合酶链转移抑制剂耐药的HIV的整合酶-DNA复合体结合后的解离速度慢于第一代整合酶链转移抑制剂[11]。

耐药分析

对经抗HIV治疗失败患者有必要进行基因型耐药检测。HIV整合酶基因第92、第101、第118、第124、第148、第153、第193和第263位置上的突变都可能导致对dolutegravir耐药[12-13]。对存在Q148K/R/H突变的患者，dolutegravir的抗HIV疗效下降；对存在L74M、E138A/D/K/T、G140A/S、Y143H/R、Q148K/R/H、E157Q、G163E/K/Q/R/S和G193E/R突变中的3种或更多种突变的患者，dolutegravir的抗HIV疗效亦可能下降；对存在Q148K/R/H突变并还存在2种或更多种整合酶基因突变如L74M、E138A/D/K/T、G140A/S、Y143H/R、E157Q、G163E/K/Q/R/S或G193E/R突变的患者，dolutegravir治疗的抗HIV疗效欠佳[8]。

药代动力学

进食对dolutegravir的吸收无明显影响。若人服用dolutegravir的混悬液，口服后0.5 ～ 1 h达到血浆药物浓度峰值；若人服用dolutegravir的片剂或颗粒剂，则口服后1.5 ～ 2.5 h达到血浆药物浓度峰值[14-16]。dolutegravir在人体中的平均半衰期为11 ～ 16 h[17]。dolutegravir以一天1次方案用药，连用5 d后达到血浆药物浓度稳态。dolutegravir在脑脊液中亦有分布，表观分布容积为17.4 L。dolutegravir与人血浆蛋白的结合率超过98.9%，在人体中主要通过尿苷-二磷酸葡糖醛酸转移酶（uridine-diphosphoglucuronosyl transferase， UGT）1A1和人细胞色素P450 3A4酶代谢，通过UGT 1A3和UGT 1A9以及人乳腺癌抗药蛋白（human breast cancer resistance protein）和P-糖蛋白代谢的量很少[18]。dolutegravir被人体吸收后约64%经大便排泄，其余无活性的代谢物主要通过小便排泄，极少部分（<1%）以原形通过肾脏排泄。因此，dolutegravir用于肾功能损害患者时一般不需要调整剂量。轻、中度肝功能损害对dolutegravir的代谢无明显影响，但dolutegravir在重度肝功能损害患者中的药代动力学尚无研究数据[6]。

适用人群及用法

dolutegravir应同时联合其他抗HIV药物用药，用于治疗>12岁且体重>40 kg的儿童至成人HIV感染患者，用药方案为一天1次、每次50 mg。但对使用过第一代整合酶链转移抑制剂且存在对此类药物相关耐药突变或被临床怀疑已对第一代整合酶链转移抑制剂耐药的患者，dolutegravir的用药方案调整为一天2次、每次50 mg；对未使用过整合酶链转移抑制剂的初治或经治患者，若需同用依非韦伦、福沙那韦/利托那韦、替拉那韦/利托那韦或利福平，dolutegravir的用药方案也调整为一天2次、每次50 mg。dolutegravir可否通过乳汁分泌，目前尚不明确。考虑到HIV的垂直传播风险及对胎儿影响的不确定性，不建议服用此药的产妇哺乳。dolutegravir用于轻、中度肝或肾功能损害患者时无需调整剂量，但不推荐用于重度肝或肾功能损害患者[6]。

药物相互作用[6]

dolutegravir不可与多非利特同用，否则会引起后者血药浓度升高，进而导致室性心律失常、QT间期延长等。dolutegravir与依曲韦林同用会导致前者血药浓度下降，但若同时加用阿扎那韦/利托那韦、达芦那韦/利托那韦或洛匹那韦/利托那韦，则可减弱dolutegravir与依曲韦林的相互作用。因此，在不与阿扎那韦/利托那韦、达芦那韦/利托那韦或洛匹那韦/利托那韦同用时，不推荐使用dolutegravir联合依曲韦林治疗。dolutegravir与利福平、依非韦伦、福沙那韦/利托那韦或替拉那韦/利托那韦同用时的血药浓度下降，故在必须与这些药物同用时需要调整dolutegravir的剂量。因尚无充分的药代动力学研究数据，目前建议dolutegravir应避免与以下药物同用：奈韦拉平、卡马西平、奥卡西平、苯妥英、苯巴比妥、莫达非尼、匹格列酮和圣约翰草。在必须使用含阳离子的抑酸剂、通便药、硫糖铝、口服铁剂和钙剂等时，dolutegravir应在服用这些药物之前2 h前或之后6 h后服用。dolutegravir可提高二甲双胍的血药浓度，所以在同用此两药的患者应注意监测血糖水平，视情况调整二甲双胍的剂量。泼尼松对dolutegravir的药代动力学无明显影响[19]。

禁忌证及用药警告[6]

dolutegravir不可与多非利特同用，否则会导致后者的血药浓度提高，进而导致严重、甚至致死性的事件发生。患者使用dolutegravir后，应注意观察有无过敏反应发生，如出现皮疹并合并下列情况：发热、不适、疲乏、肌肉/关节痛、皮肤水疱/剥脱、口腔黏膜水疱/剥脱、结膜炎、颜面水肿、血管性水肿、呼吸困难和器官功能损害（肝功能损害等）。根据Ⅲ期临床试验数据，这一事件的发生率<1%。但若发生此事件，患者应立即停用dolutegravir。患者有潜伏性乙型肝炎病毒和（或）丙型肝炎病毒感染时，使用dolutegravir可能会提高肝转氨酶水平升高的风险。此外，患者在使用dolutegravir抗HIV治疗过程中可能出现免疫重建，此亦可能导致肝转氨酶水平升高。因此，对使用dolutegravir治疗的患者，应在基线时评估其有无肝功能损害的相关危险因素，如乙型和丙型肝炎病毒等感染。不推荐dolutegravir用于重度肝功能损害患者。“SPRING-2”和“SINGLE”研究发现，使用dolutegravir治疗患者的血脂水平有一定程度的变化[20-21]。因此，在治疗过程中应监测患者的血糖和血脂水平。对血脂水平升高患者，可考虑使用降脂药物治疗。

不良反应

dolutegravir治疗的耐受性通常良好，临床试验中的最常见不良反应是失眠和头痛，发生率为2% ～ 3%；其他不良反应包括腹泻、腹痛、恶心、呕吐、疲乏和瘙痒等，发生率均<2%[22-23]。dolutegravir治疗也可能导致患者的某些实验室化验指标值升高[6]。

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（收稿日期：2014-08-25）