泮托拉唑钠肠溶微丸胶囊的制备

董佳丽+黄震

摘 要 以泮托拉唑钠、聚乙烯吡咯烷酮、滑石粉、磷酸钠、磷酸氢二钠和水混合制成主药层包衣溶液。采用流化床包衣技术，对空白丸芯依次包主药层、隔离层和肠溶层，制得泮托拉唑钠肠溶微丸，并优化了处方和工艺。将所得肠溶微丸装入普通胶囊中制成泮托拉唑钠肠溶微丸胶囊。3批制品在pH 6.8磷酸盐缓冲液中30 min时释放度分别为91.74%、87.98%、88.31%，在0.1 mol/L盐酸中2 h时的耐酸力分别为98.71%、97.18%、101.5%。

关键词 泮托拉唑钠 肠溶微丸 流化床包衣

中图分类号：R944 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2014）21-0074-04

Preparation of the enteric-coated pellets of pantoprazole sodium

DONG Jiali*， HUANG Zhen

（Shanghai Sine Wanxiang Pharmaceutical Co. Ltd.， Shanghai 201703， China）

ABSTRACT The drug layer coating solution was made by mixing pantoprazole sodium， PVP， TALC， sodium phosphate and sodium hydrogen phosphate with water. The blank pellets were consecutively coated with drug layer， insulation layer and enteric layer to obtain pantoprazole sodium enteric-coated pellets in fluidized bed. Meanwhile， the formulation and process were optimized. The pantoprazole sodium enteric capsules were prepared by encapsulating enteric-coated pellets into hard gelatin capsules. The accumulative release of three batches of the capsules in pH 6.8 phosphate buffer at 30 min were 91.74%， 87.98% and 88.31% and their acid tolerance rates in 0.1 mol/L hydrochloric acid at 2 h were 98.71%， 97.18%a nd 101.5%， respectively.

KEY WORDS pantoprazole sodium； enteric-coated pellet； fluidized bed coating

泮托拉唑钠（pantoprazole sodium，PAZ-Na）是继奥美拉唑、兰索拉唑之后的新一代质子泵抑制剂（PPI），是治疗消化性溃疡病的一线药物。泮托拉唑钠为胃壁细胞质子泵抑制剂，在中性和弱酸性条件下相对稳定，在强酸性条件下迅速活化，其pH依赖的活化特性，使其对H+、K+-ATP酶的作用具有更好的选择性[1]。泮托拉唑钠能特异性地抑制壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞浆内的管状泡上的H+、K+-ATP酶，引起该酶不可逆性的抑制，从而有效地抑制胃酸的分泌。由于H+、K+-ATP酶是壁细胞泌酸的最后一个过程，故泮托拉唑钠抑酸能力强大。它不仅能非竞争性抑制促胃液素、组胺、胆碱引起的胃酸分泌，而且能抑制不受胆碱或H2受体阻断剂影响的部分基础胃酸分泌。与奥美拉唑相比，本品对细胞色素P450酶的抑制作用较弱[2-3]。

本实验采用的是微丸剂型，以药用微丸丸芯（蔗糖型）负载主药，通过肠溶包衣和相关辅料制成泮托拉唑钠肠溶微丸，填充胶囊而成。本品保留了微丸的特性——在胃肠道分布均匀、降低了因局部药物浓度过高所造成的刺激或其他不良反应。其为多单元释药系统，个别微丸制备时的缺陷不会影响整颗胶囊的药动学性质和药效，因此，具有更高的安全性、可靠性和有效性[4-5]。

材料与试药

仪器

DPL-15型多功能制粒/包衣机（重庆精工制药机械有限责任公司）；GKF-120型胶囊填充机（杭州博世包装技术有限公司）；Agilent 1100高效液相色谱仪，UV检测器（美国惠普公司）；RCZ-6C3型智能溶出仪（上海黄海药检仪器有限公司）。

试药

泮托拉唑钠（锦州九泰药业有限责任公司）；空白蔗糖药用微丸丸芯（杭州高成生物营养技术有限公司）；聚乙烯吡咯烷酮（美国国际特品公司德克萨斯州工厂）；共聚维酮（ISP Technologies Inc.）；尤特奇L30D-55（Evonik Rohm GmbH）；明胶空心胶囊0#（苏州胶囊有限公司）；乙腈色谱级；其他试剂为分析纯。

方法与结果

含量测定方法

色谱条件及线性范围

色谱柱：Diamonsil C18色谱柱（4.6 mm×250 mm，5 mm）；流动相：乙酸铵缓冲液-乙腈（65∶35）。乙酸铵缓冲液配制方法如下：将乙酸铵3.85 g和四丁基硫酸氢铵1.1 g，加水溶解稀释至1 000 ml，用氨水-水（1∶1）溶液调节pH至7.9；柱温30 ℃，流速1.0 ml/min，检测波长290 nm，进样量20 ml。

称取泮托拉唑钠对照品加溶剂1（0.02 mol/L氢氧化钠溶液与乙腈按1∶1混合）溶解并稀释，配制成为4 mg/ml的储备液。分别精密移取1、0.9、0.8、0.5、0.4、0.3、0.2 ml置10 ml量瓶中，加溶剂1稀释至刻度，摇匀，20 ml进样，记录主峰面积A，以A对浓度C（mg/ml）进行线性回归，即得线性方程A=42 568C+19.968（R2=0.999 9，R>0.999 9，n=7）。结果表明在77.84～389.2 mg/ml浓度范围内，峰面积A与浓度C（mg/ml）之间线性关系良好。

含量测定

精密称取泮托拉唑钠肠溶胶囊内容物适量，加溶剂1溶解并稀释成含泮托拉唑钠0.2 mg/ml的溶液，作为供试品溶液。另取泮托拉唑钠化学对照品同法制得对照品溶液。分别取供试品溶液和对照品溶液按照2.1.1项下方法进样测定，按外标法以峰面积计算含量，即得。限度应为标示量的90.0%～110.0%。

释放度测定方法

标准曲线

取泮托拉唑钠对照品加溶剂1溶解并稀释制成储备液（浓度为399.2 mg/ml）。分别精密移取储备液0.1、0.2、0.3、0.4、0.6、0.8、1 ml置10 ml量瓶中，加入磷酸盐缓冲液（pH=6.8）稀释至刻度[6]，摇匀。按照文献附录Ⅳ A方法测定[6]22-24，于305 nm波长处测得吸光度A，以A对浓度C（mg/ml）进行线性回归，即得线性方程A=12.257C-0.002 6（R2=0.999 7，R>0.999 8，n=7）。结果表明在3.99 2～9.92 mg/ml浓度范围内，泮托拉唑钠吸光度A与浓度C（mg/ml）之间线性关系良好。

释放度测定

按照文献附录XD 第二法方法测定[6]87-88，以盐酸溶液（9→1 000）900 ml为介质，依法操作。在30 min时取样，过滤，305 nm波长处测定，计算每粒的释放度。

耐酸力测定

以盐酸溶液（9→1 000）900 ml为溶出介质同上操作，2 h 取出样品，用水洗净胶囊表面的盐酸溶液，置100 ml量瓶中，加入溶剂1约30 ml，超声约30 min溶解，用溶剂1稀释，过滤。取续滤液1 ml置25 ml量瓶中，加溶剂1稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。另取对照品适量，加溶剂1稀释至刻度，制得含泮托拉唑钠16 mg/ml的溶液，作为对照品溶液。取供试品溶液和对照品溶液，照“2.2.2”项下方法测定，计算每粒含量，平均含量不得低于标示。

有关物质检查

取泮托拉唑钠肠溶胶囊内容物适量，加溶剂1超声约30 min溶解，稀释，过滤，制成含泮托拉唑钠0.2 mg/ml的溶液，作为供试品溶液。精密量取“2.1”项下的对照品溶液适量，加溶剂1，制成含泮托拉唑钠0.4 mg/ml的溶液，作为对照品溶液。按照“2.1”项下色谱条件进行测定，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的2%～3%；再分别取对照品溶液和供试品溶液进样，记录色谱图至主成分峰保留时间的3.5倍；供试品溶液的色谱图中如出现杂质峰，扣除主峰相对保留时间0.4之前的系统溶剂峰和辅料峰，计算各杂质的百分含量。有关物质D和F总和不得高于0.5%；有关物质A不得高于0.5%；有关物质B不得高于0.3%；其他单个杂质不得高于0.25%；总杂质不得高于1.0%。

肠溶微丸胶囊的制备

主药层包衣

取纯化水适量，加入4 g滑石粉，经高速剪切制成溶液1；将磷酸钠及磷酸氢二钠1∶1（作为碱性调和剂）溶于剩余纯化水中，溶解完全制成溶液2；将溶液1和2混合后，加入72 g聚乙烯吡咯烷酮及35 g泮托啦唑钠，搅拌使完全溶解。将1 kg药用微丸丸芯（蔗糖型）置于流化床沸腾包衣机内，加热至40 ℃，开始包衣。采用雾化喷配制的定量主药层物料，逐渐包裹空白小丸。控制物料温度38～42 ℃，风机频率25 Hz，雾化压力0.2～0.3 Mpa，蠕动泵转速4～6 r/min，至定量喷完主药层包衣液。并在流化床内干燥。

隔离层

取氢氧化钠加入到纯化水中搅拌溶解后得到1%的氢氧化钠澄清溶液，再加入10%共聚维酮，搅拌至完全溶解，制成固含量为10%的隔离层溶液。取上述载药微丸，置流化床沸腾包衣机中包衣。包衣参数同“2.4.1”项。

肠溶层

取纯化水适量，加入处方量的滑石粉、二氧化钛，在高速剪切机中剪切5～10 min，再将L30D -55加入上述溶液中持续搅拌，搅拌过程中加入柠檬酸三乙酯，过60目筛。取上述已包隔离层的载药微丸，置于流化床沸腾包衣机中包衣，在包衣过程中，肠溶层溶液需持续搅拌。控制物料温度33～38 ℃，其他包衣参数同“2.4.1”项。直至定量喷完肠溶层包衣液。并在流化床内干燥。干燥后，于烘房40 ℃下干燥老化2 h。

结果表明，包衣增重为30%的小丸抗酸性能较差，且微丸易被溶液软化、破坏；包衣增重40%～60%的小丸，均出现不同程度的微丸在酸性介质中的变色，但出现的几率随包衣增重提高逐渐降低，达60%增重时，每篮仅会出现1～2粒微丸被破坏；包衣增重为70%的小丸，在酸性介质中未出现微丸被破坏的现象。在pH 6.8磷酸盐缓冲液中释放度测定，药物释放均较快，30 min均释放完全。结果显示，随着包衣增重的增加，药物在酸性介质中的释放减少，且耐酸力增强。当包衣增重至70%时，衣膜起到了良好的肠溶效果，且未导致迟释。

胶囊制备

按照优化条件制备3批肠溶微丸，将已干燥微丸，根据含量确定胶囊的微丸充填量，装入普通0#胶囊中（含泮托拉唑40 mg/粒），即得。批号分别为110601、110602和11603。与市售肠溶胶囊（泮立苏）对比，检测结果见表1，释放曲线见图1。结果表明，与参比制剂相比，有关物质方面无新增杂质，总杂也与参比制剂相似。耐酸力符合要求。释放度与参比制剂f2体外拟合值均高于60，相似度均较好，且批间差异小，工艺稳定重现性好。

讨论

泮托拉唑钠对湿、热不稳定，特别是在酸性条件下极易降解，碱性环境是保持制剂稳定的关键所在。陈玲芳等[7]报道了泮托拉唑钠肠溶胶囊的制备，其主药包衣层为5%羟丙甲纤维素水溶液，呈弱酸性，包衣过程中容易导致泮托拉唑钠降解。本实验在主药包衣层中加入适量的磷酸钠和磷酸氢二钠作为碱性稳定剂调节药物碱性环境，避免主药降解。同时采用碱性隔离层包衣液，并加入微粉化二氧化钛作为遮光剂，从而更好地增加了药物的稳定性。

本实验采用流化床包衣技术，工艺相对复杂，影响因素较多。泮托拉唑钠对热敏感，包衣过程中要严格控制物料温度在38～42 ℃，避免微丸降解变色。考虑到主药层包衣过程中小丸有黏连现象，易造成喷枪堵塞，故需降低主药层中黏合剂聚乙烯吡咯烷酮的用量，黏连现象随黏合剂用量的降低有所减轻。肠溶层包衣随包衣增重增加，微丸在酸性介质中被破坏几率降低，包衣增重70%时，耐酸力及释放度均达到要求。

参考文献

张艳梅， 陈晓红， 刘媛媛. 泮托拉唑钠的临床应用[J]. 首都医药， 2007， 14（2）： 40.

蒋鹏， 钱新毅. 质子泵抑制药： 泮托拉唑[J]. 医药导报， 2003， 22（3）： 184-186.

吴小平， 邹益友. 泮托拉唑治疗十二指肠溃疡的研究[J]. 中国医师杂志， 2000， 2（8）： 504-505.

陈恩， 陈钧， 陶炜兴， 等. 泮托拉唑钠肠溶微丸胶囊剂的人体生物等效性[J]. 中国临床药学杂志， 2007， 16（3）： 167-170.

陈眉眉， 王成润， 金一. 泮托拉唑钠肠溶微丸型片剂的制备[J]. 药学学报， 2011， 46（1）： 96-101.

国家药典委员会. 中国药典2010年版二部[M]. 北京：中国医药科技出版社，2010： 177.

陈玲芳， 吴登仪. 泮托拉唑钠肠溶胶囊处方工艺及稳定性研究[J]. 黑龙江医药， 2007， 20（1）： 33-34.

（收稿日期：2014-07-02）

含量测定

精密称取泮托拉唑钠肠溶胶囊内容物适量，加溶剂1溶解并稀释成含泮托拉唑钠0.2 mg/ml的溶液，作为供试品溶液。另取泮托拉唑钠化学对照品同法制得对照品溶液。分别取供试品溶液和对照品溶液按照2.1.1项下方法进样测定，按外标法以峰面积计算含量，即得。限度应为标示量的90.0%～110.0%。

释放度测定方法

标准曲线

取泮托拉唑钠对照品加溶剂1溶解并稀释制成储备液（浓度为399.2 mg/ml）。分别精密移取储备液0.1、0.2、0.3、0.4、0.6、0.8、1 ml置10 ml量瓶中，加入磷酸盐缓冲液（pH=6.8）稀释至刻度[6]，摇匀。按照文献附录Ⅳ A方法测定[6]22-24，于305 nm波长处测得吸光度A，以A对浓度C（mg/ml）进行线性回归，即得线性方程A=12.257C-0.002 6（R2=0.999 7，R>0.999 8，n=7）。结果表明在3.99 2～9.92 mg/ml浓度范围内，泮托拉唑钠吸光度A与浓度C（mg/ml）之间线性关系良好。

释放度测定

按照文献附录XD 第二法方法测定[6]87-88，以盐酸溶液（9→1 000）900 ml为介质，依法操作。在30 min时取样，过滤，305 nm波长处测定，计算每粒的释放度。

耐酸力测定

以盐酸溶液（9→1 000）900 ml为溶出介质同上操作，2 h 取出样品，用水洗净胶囊表面的盐酸溶液，置100 ml量瓶中，加入溶剂1约30 ml，超声约30 min溶解，用溶剂1稀释，过滤。取续滤液1 ml置25 ml量瓶中，加溶剂1稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。另取对照品适量，加溶剂1稀释至刻度，制得含泮托拉唑钠16 mg/ml的溶液，作为对照品溶液。取供试品溶液和对照品溶液，照“2.2.2”项下方法测定，计算每粒含量，平均含量不得低于标示。

有关物质检查

取泮托拉唑钠肠溶胶囊内容物适量，加溶剂1超声约30 min溶解，稀释，过滤，制成含泮托拉唑钠0.2 mg/ml的溶液，作为供试品溶液。精密量取“2.1”项下的对照品溶液适量，加溶剂1，制成含泮托拉唑钠0.4 mg/ml的溶液，作为对照品溶液。按照“2.1”项下色谱条件进行测定，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的2%～3%；再分别取对照品溶液和供试品溶液进样，记录色谱图至主成分峰保留时间的3.5倍；供试品溶液的色谱图中如出现杂质峰，扣除主峰相对保留时间0.4之前的系统溶剂峰和辅料峰，计算各杂质的百分含量。有关物质D和F总和不得高于0.5%；有关物质A不得高于0.5%；有关物质B不得高于0.3%；其他单个杂质不得高于0.25%；总杂质不得高于1.0%。

肠溶微丸胶囊的制备

主药层包衣

取纯化水适量，加入4 g滑石粉，经高速剪切制成溶液1；将磷酸钠及磷酸氢二钠1∶1（作为碱性调和剂）溶于剩余纯化水中，溶解完全制成溶液2；将溶液1和2混合后，加入72 g聚乙烯吡咯烷酮及35 g泮托啦唑钠，搅拌使完全溶解。将1 kg药用微丸丸芯（蔗糖型）置于流化床沸腾包衣机内，加热至40 ℃，开始包衣。采用雾化喷配制的定量主药层物料，逐渐包裹空白小丸。控制物料温度38～42 ℃，风机频率25 Hz，雾化压力0.2～0.3 Mpa，蠕动泵转速4～6 r/min，至定量喷完主药层包衣液。并在流化床内干燥。

隔离层

取氢氧化钠加入到纯化水中搅拌溶解后得到1%的氢氧化钠澄清溶液，再加入10%共聚维酮，搅拌至完全溶解，制成固含量为10%的隔离层溶液。取上述载药微丸，置流化床沸腾包衣机中包衣。包衣参数同“2.4.1”项。

肠溶层

取纯化水适量，加入处方量的滑石粉、二氧化钛，在高速剪切机中剪切5～10 min，再将L30D -55加入上述溶液中持续搅拌，搅拌过程中加入柠檬酸三乙酯，过60目筛。取上述已包隔离层的载药微丸，置于流化床沸腾包衣机中包衣，在包衣过程中，肠溶层溶液需持续搅拌。控制物料温度33～38 ℃，其他包衣参数同“2.4.1”项。直至定量喷完肠溶层包衣液。并在流化床内干燥。干燥后，于烘房40 ℃下干燥老化2 h。

结果表明，包衣增重为30%的小丸抗酸性能较差，且微丸易被溶液软化、破坏；包衣增重40%～60%的小丸，均出现不同程度的微丸在酸性介质中的变色，但出现的几率随包衣增重提高逐渐降低，达60%增重时，每篮仅会出现1～2粒微丸被破坏；包衣增重为70%的小丸，在酸性介质中未出现微丸被破坏的现象。在pH 6.8磷酸盐缓冲液中释放度测定，药物释放均较快，30 min均释放完全。结果显示，随着包衣增重的增加，药物在酸性介质中的释放减少，且耐酸力增强。当包衣增重至70%时，衣膜起到了良好的肠溶效果，且未导致迟释。

胶囊制备

按照优化条件制备3批肠溶微丸，将已干燥微丸，根据含量确定胶囊的微丸充填量，装入普通0#胶囊中（含泮托拉唑40 mg/粒），即得。批号分别为110601、110602和11603。与市售肠溶胶囊（泮立苏）对比，检测结果见表1，释放曲线见图1。结果表明，与参比制剂相比，有关物质方面无新增杂质，总杂也与参比制剂相似。耐酸力符合要求。释放度与参比制剂f2体外拟合值均高于60，相似度均较好，且批间差异小，工艺稳定重现性好。

讨论

泮托拉唑钠对湿、热不稳定，特别是在酸性条件下极易降解，碱性环境是保持制剂稳定的关键所在。陈玲芳等[7]报道了泮托拉唑钠肠溶胶囊的制备，其主药包衣层为5%羟丙甲纤维素水溶液，呈弱酸性，包衣过程中容易导致泮托拉唑钠降解。本实验在主药包衣层中加入适量的磷酸钠和磷酸氢二钠作为碱性稳定剂调节药物碱性环境，避免主药降解。同时采用碱性隔离层包衣液，并加入微粉化二氧化钛作为遮光剂，从而更好地增加了药物的稳定性。

本实验采用流化床包衣技术，工艺相对复杂，影响因素较多。泮托拉唑钠对热敏感，包衣过程中要严格控制物料温度在38～42 ℃，避免微丸降解变色。考虑到主药层包衣过程中小丸有黏连现象，易造成喷枪堵塞，故需降低主药层中黏合剂聚乙烯吡咯烷酮的用量，黏连现象随黏合剂用量的降低有所减轻。肠溶层包衣随包衣增重增加，微丸在酸性介质中被破坏几率降低，包衣增重70%时，耐酸力及释放度均达到要求。

参考文献

张艳梅， 陈晓红， 刘媛媛. 泮托拉唑钠的临床应用[J]. 首都医药， 2007， 14（2）： 40.

蒋鹏， 钱新毅. 质子泵抑制药： 泮托拉唑[J]. 医药导报， 2003， 22（3）： 184-186.

吴小平， 邹益友. 泮托拉唑治疗十二指肠溃疡的研究[J]. 中国医师杂志， 2000， 2（8）： 504-505.

陈恩， 陈钧， 陶炜兴， 等. 泮托拉唑钠肠溶微丸胶囊剂的人体生物等效性[J]. 中国临床药学杂志， 2007， 16（3）： 167-170.

陈眉眉， 王成润， 金一. 泮托拉唑钠肠溶微丸型片剂的制备[J]. 药学学报， 2011， 46（1）： 96-101.

国家药典委员会. 中国药典2010年版二部[M]. 北京：中国医药科技出版社，2010： 177.

陈玲芳， 吴登仪. 泮托拉唑钠肠溶胶囊处方工艺及稳定性研究[J]. 黑龙江医药， 2007， 20（1）： 33-34.

（收稿日期：2014-07-02）

含量测定

精密称取泮托拉唑钠肠溶胶囊内容物适量，加溶剂1溶解并稀释成含泮托拉唑钠0.2 mg/ml的溶液，作为供试品溶液。另取泮托拉唑钠化学对照品同法制得对照品溶液。分别取供试品溶液和对照品溶液按照2.1.1项下方法进样测定，按外标法以峰面积计算含量，即得。限度应为标示量的90.0%～110.0%。

释放度测定方法

标准曲线

取泮托拉唑钠对照品加溶剂1溶解并稀释制成储备液（浓度为399.2 mg/ml）。分别精密移取储备液0.1、0.2、0.3、0.4、0.6、0.8、1 ml置10 ml量瓶中，加入磷酸盐缓冲液（pH=6.8）稀释至刻度[6]，摇匀。按照文献附录Ⅳ A方法测定[6]22-24，于305 nm波长处测得吸光度A，以A对浓度C（mg/ml）进行线性回归，即得线性方程A=12.257C-0.002 6（R2=0.999 7，R>0.999 8，n=7）。结果表明在3.99 2～9.92 mg/ml浓度范围内，泮托拉唑钠吸光度A与浓度C（mg/ml）之间线性关系良好。

释放度测定

按照文献附录XD 第二法方法测定[6]87-88，以盐酸溶液（9→1 000）900 ml为介质，依法操作。在30 min时取样，过滤，305 nm波长处测定，计算每粒的释放度。

耐酸力测定

以盐酸溶液（9→1 000）900 ml为溶出介质同上操作，2 h 取出样品，用水洗净胶囊表面的盐酸溶液，置100 ml量瓶中，加入溶剂1约30 ml，超声约30 min溶解，用溶剂1稀释，过滤。取续滤液1 ml置25 ml量瓶中，加溶剂1稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。另取对照品适量，加溶剂1稀释至刻度，制得含泮托拉唑钠16 mg/ml的溶液，作为对照品溶液。取供试品溶液和对照品溶液，照“2.2.2”项下方法测定，计算每粒含量，平均含量不得低于标示。

有关物质检查

取泮托拉唑钠肠溶胶囊内容物适量，加溶剂1超声约30 min溶解，稀释，过滤，制成含泮托拉唑钠0.2 mg/ml的溶液，作为供试品溶液。精密量取“2.1”项下的对照品溶液适量，加溶剂1，制成含泮托拉唑钠0.4 mg/ml的溶液，作为对照品溶液。按照“2.1”项下色谱条件进行测定，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的2%～3%；再分别取对照品溶液和供试品溶液进样，记录色谱图至主成分峰保留时间的3.5倍；供试品溶液的色谱图中如出现杂质峰，扣除主峰相对保留时间0.4之前的系统溶剂峰和辅料峰，计算各杂质的百分含量。有关物质D和F总和不得高于0.5%；有关物质A不得高于0.5%；有关物质B不得高于0.3%；其他单个杂质不得高于0.25%；总杂质不得高于1.0%。

肠溶微丸胶囊的制备

主药层包衣

取纯化水适量，加入4 g滑石粉，经高速剪切制成溶液1；将磷酸钠及磷酸氢二钠1∶1（作为碱性调和剂）溶于剩余纯化水中，溶解完全制成溶液2；将溶液1和2混合后，加入72 g聚乙烯吡咯烷酮及35 g泮托啦唑钠，搅拌使完全溶解。将1 kg药用微丸丸芯（蔗糖型）置于流化床沸腾包衣机内，加热至40 ℃，开始包衣。采用雾化喷配制的定量主药层物料，逐渐包裹空白小丸。控制物料温度38～42 ℃，风机频率25 Hz，雾化压力0.2～0.3 Mpa，蠕动泵转速4～6 r/min，至定量喷完主药层包衣液。并在流化床内干燥。

隔离层

取氢氧化钠加入到纯化水中搅拌溶解后得到1%的氢氧化钠澄清溶液，再加入10%共聚维酮，搅拌至完全溶解，制成固含量为10%的隔离层溶液。取上述载药微丸，置流化床沸腾包衣机中包衣。包衣参数同“2.4.1”项。

肠溶层

取纯化水适量，加入处方量的滑石粉、二氧化钛，在高速剪切机中剪切5～10 min，再将L30D -55加入上述溶液中持续搅拌，搅拌过程中加入柠檬酸三乙酯，过60目筛。取上述已包隔离层的载药微丸，置于流化床沸腾包衣机中包衣，在包衣过程中，肠溶层溶液需持续搅拌。控制物料温度33～38 ℃，其他包衣参数同“2.4.1”项。直至定量喷完肠溶层包衣液。并在流化床内干燥。干燥后，于烘房40 ℃下干燥老化2 h。

结果表明，包衣增重为30%的小丸抗酸性能较差，且微丸易被溶液软化、破坏；包衣增重40%～60%的小丸，均出现不同程度的微丸在酸性介质中的变色，但出现的几率随包衣增重提高逐渐降低，达60%增重时，每篮仅会出现1～2粒微丸被破坏；包衣增重为70%的小丸，在酸性介质中未出现微丸被破坏的现象。在pH 6.8磷酸盐缓冲液中释放度测定，药物释放均较快，30 min均释放完全。结果显示，随着包衣增重的增加，药物在酸性介质中的释放减少，且耐酸力增强。当包衣增重至70%时，衣膜起到了良好的肠溶效果，且未导致迟释。

胶囊制备

按照优化条件制备3批肠溶微丸，将已干燥微丸，根据含量确定胶囊的微丸充填量，装入普通0#胶囊中（含泮托拉唑40 mg/粒），即得。批号分别为110601、110602和11603。与市售肠溶胶囊（泮立苏）对比，检测结果见表1，释放曲线见图1。结果表明，与参比制剂相比，有关物质方面无新增杂质，总杂也与参比制剂相似。耐酸力符合要求。释放度与参比制剂f2体外拟合值均高于60，相似度均较好，且批间差异小，工艺稳定重现性好。

讨论

泮托拉唑钠对湿、热不稳定，特别是在酸性条件下极易降解，碱性环境是保持制剂稳定的关键所在。陈玲芳等[7]报道了泮托拉唑钠肠溶胶囊的制备，其主药包衣层为5%羟丙甲纤维素水溶液，呈弱酸性，包衣过程中容易导致泮托拉唑钠降解。本实验在主药包衣层中加入适量的磷酸钠和磷酸氢二钠作为碱性稳定剂调节药物碱性环境，避免主药降解。同时采用碱性隔离层包衣液，并加入微粉化二氧化钛作为遮光剂，从而更好地增加了药物的稳定性。

本实验采用流化床包衣技术，工艺相对复杂，影响因素较多。泮托拉唑钠对热敏感，包衣过程中要严格控制物料温度在38～42 ℃，避免微丸降解变色。考虑到主药层包衣过程中小丸有黏连现象，易造成喷枪堵塞，故需降低主药层中黏合剂聚乙烯吡咯烷酮的用量，黏连现象随黏合剂用量的降低有所减轻。肠溶层包衣随包衣增重增加，微丸在酸性介质中被破坏几率降低，包衣增重70%时，耐酸力及释放度均达到要求。

参考文献

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蒋鹏， 钱新毅. 质子泵抑制药： 泮托拉唑[J]. 医药导报， 2003， 22（3）： 184-186.

吴小平， 邹益友. 泮托拉唑治疗十二指肠溃疡的研究[J]. 中国医师杂志， 2000， 2（8）： 504-505.

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陈眉眉， 王成润， 金一. 泮托拉唑钠肠溶微丸型片剂的制备[J]. 药学学报， 2011， 46（1）： 96-101.

国家药典委员会. 中国药典2010年版二部[M]. 北京：中国医药科技出版社，2010： 177.

陈玲芳， 吴登仪. 泮托拉唑钠肠溶胶囊处方工艺及稳定性研究[J]. 黑龙江医药， 2007， 20（1）： 33-34.

（收稿日期：2014-07-02）