新型口服抗凝药临床一览

兰标+郭晔堃+钟静芬+时惠麟

摘 要 随着新型口服抗凝药物相继批准上市，血栓疾病的治疗又有了新的有效途径。已经通过美国FDA批准的口服抗凝药有达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班。本文综述了以上3个药物的主要临床研究，间接对比了其有效性和安全性。

关键词 新型口服抗凝药 血栓疾病 临床研究

中图分类号：R973.2 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2014）21-0061-06

Clinical overview of new oral anticoagulants

LAN Biao*， GUO Yekun， ZHONG Jingfen， SHI Huilin

（Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry， Shanghai 200437， China）

ABSTRACT There are some new effective ways in the treatment of thrombotic diseases with novel oral anticoagulants to be approved. So far， there are dabigatran etexilate， rivaroxaban and apixaban on the market after approved by the U.S. FDA. The major clinical studies on these three drugs are reviewed in this article and their effectiveness and safety are indirectly compared.

KEY WORDS novel oral anticoagulants；thromboembolic disease；clinical studies

抗凝血药可用于防治血管内栓塞或血栓形成的疾病，还可用于中风或其它血栓性疾病的预防。传统的抗凝血药分为3类[1]：非肠道用药抗凝血剂（如肝素）、香豆素抗凝血剂类（如华法林）、抗血小板凝集药物（如阿司匹林）等。随着对凝血机制的深入研究，基于新靶点的抗凝血药物相继涌现。突出代表有直接凝血酶抑制剂达比加群酯，Χa因子抑制剂利伐沙班、阿哌沙班。新型抗凝药的治疗领域较广，临床研究表明对髋或膝关节替换患者的静脉血栓预防、房颤患者卒中或系统性栓塞的预防及冠状动脉综合征都有较好的疗效。根据其主要适应证，本文对达比加群酯、利伐沙班和阿哌沙班的临床研究进行了横向比较。

预防髋和膝关节替换手术后静脉血栓

这3个新型口服抗凝药都已完成关节替换手术后静脉血栓预防的Ⅲ期临床研究[2]，其中达比加群酯完成膝关节替换（TKR）血栓预防的RE-MODEL[3]和RE-MOBILIZE临床研究和髋关节替换（THR）血栓预防的RE-NOVATE和RE-NOVATE-2临床研究。其主要疗效评价终点为总的静脉血栓栓塞（VTE）发生率及死亡率的复合终点，安全性评价终点为出血事件发生率。在RE-MODEL研究中，2 076名患者随机分成3组，150 mg组（n=703，术后1～4 h服用75 mg，之后150 mg qd）、220 mg组（n=679，术后1～4 h服用110 mg，之后220 mg qd）、依诺肝素组（n=694，术前1 d晚间开始用药，皮下注射40 mg qd）。150 mg，220 mg达比加群酯组和依诺肝素组达到的主要疗效终点的患者比例如表1所示，其中220 mg组稍优于其他2组；安全性方面，3组均未出现大出血死亡病例。另一项类似研究RE-MOBILIZE[4]（n=1 896）的结果由于在95%的置信区间内，和依诺肝素组比较2个剂量的达比加群酯的绝对偏差高于设定的非劣效性边界9.2%，所以不能证明对依诺肝素的非劣效性。在RE-NOVATE研究中[5]（n=3 494），髋关节替换的患者随机分成3组，达比加群酯150 mg组（n=1 174），220 mg组（n=1 157），依诺肝素40 mg皮下注射组（n=1 162），均为1次/d，持续28～35 d。达到的主要疗效终点的患者比例如表1所示，证明了2个剂量的达比加群酯对依诺肝素的非劣效性；出血发生率各组没有差异。由于RE-NOVATE临床在北美没有研究中心，于是进行了RE-NOVATE-2的研究。在这项研究中，主要疗效终点率和出血发生率，2组没有明显的差异。这项研究也表明了其主要治疗结果的非劣效性。

利伐沙班的膝或髋关节替换Ⅲ期临床研究包括RECORD-1、2（THR），RECORD-3、4（TKR）。RECORD-1、2临床比较10 mg利伐沙班与40 mg qd依诺肝素，共持续31～39 d。RECORD-3、4研究比较10 mg利伐沙班与40 mg qd依诺肝素（RECORD-3）或30 mg依诺肝素二日 1次（RECORD-4）。在髋关节替换研究RECORD-1（n=4 541），以及RECORD-2（n=2 509）研究中[6-7]，2组10 mg利伐沙班组达到主要疗效终点的患者比例和依诺肝素组相比，利伐沙班体现出了疗效的优越性，而安全性（出血事件发生率）相当。在膝关节替换研究RECORD-4[9]中，将40 mg qd依诺肝素组替换成30 mg bid依诺肝素，利伐沙班静脉血栓发生率较低，仍显示出极大优势，而4个研究组和依诺肝素的安全性相比没有较大差异。接近12 000人参与了此项研究，根据FDA咨询委员会的综合分析，在减少主要症状的发生率上，利伐沙班优于依诺肝素，其主要治疗效果是减少了深静脉血栓的发生，利伐沙班也有效减少了症状事件的发生（静脉血栓或死亡）

阿哌沙班已完成膝关节替换抗凝评价的ADVANCE-1、2研究，以及评价髋关节替换抑制血栓生成的ADVANCE-3临床研究。在ADVANCE-1研究中[10]，接受膝关节替换的患者被随机分为阿哌沙班2.5 mg bid组（n=1 599）和依诺肝素30 mg bid组（n=1 596），术后12～24 h使用，持续10～14 d。2组达到主要疗效终点的患者比例和出血事件发生率如表1所示。由于非劣性指标设定是以此前研究依诺肝素的主要疗效终点率为基础（在此前膝关节替换研究中，每12 h给药依诺肝素组的主要疗效终点率为16%），而此次依诺肝素对照组仅为此前一半，导致阿哌沙班非劣性指标未达到试验设定预期，但有效性与安全性和依诺肝素相比没有较大差异。

而另一项在膝关节替换患者中进行的研究ADVANCE-2[11]，仅将依诺肝素对照组替换为40 mg qd，研究组剂量不变，体现出阿哌沙班预防血栓的优越性。2组达到疗效终点比率（症状事件发生率）大大低于依诺肝素组，而安全性相当。在髋关节手术患者中进行的临床研究ADVANCE-3中[12]，临床设计和ADVANCE-2一样。阿哌沙班组达到疗效终点率比依诺肝素低，安全性无显著差异。

以上几个临床研究结果表明[13]，对于接受髋或膝关节替换的患者来说，较好的疗效终点带来的是较高的出血率。对比以上3种抗凝药的有效性和安全性，差别不大。利伐沙班可能在抑制症状性静脉血栓栓塞比依诺肝素更有效，但以临床相关出血率的提高为代价，在其不同的临床研究中，均显示以上结论。而达比加群酯在降低症状性静脉血栓栓塞风险方面似乎与依诺肝素效果相当，但是其结果有明显的差异。研究结果显示高剂量达比加群酯（220 mg）对依诺肝素显示非劣效性；低剂量（150 mg）可以为对亲睐达比加群酯的患者提供有效治疗，尤其是75岁以上老人以及中度肾损伤的患者。以上临床研究中，达比加群酯和依诺肝素出血事件率没有较大差异。但在区间上限为95%的置信区间内，达比加群酯的相对出血风险率高于依诺肝素35%，这一点是不能忽略的。临床数据显示，阿哌沙班相比依诺肝素有更低的出血率，尤其是在膝关节替换研究中。但在此研究中，肺栓塞病例有所增多。相比髋关节替换手术，膝关节替换手术患者的肺栓塞症状一般出现得更早，如果首次抗凝药使用时间延迟，理论上将会导致早期肺栓塞率的增高。医生应该综合考虑术后更早使用抗凝药带来的潜在优势以及可能带来术后出血的风险，来决定一个合适的治疗窗口（对于阿哌沙班而言，术后12～24 h）

减少非瓣膜性心房颤动患者中风和全身栓塞风险

华法林对预防房颤患者中风具有较好的效果，但由于其与食物的相互作用，以及需要频繁进行凝血功能监测，临床使用受到限制。近期研究表明，在房颤患者预防中风及全身栓塞方面[14]，3个口服抗凝药与华法林比较，显示出非劣性或者优越性。临床研究包括阿哌沙班减少房颤患者中风及全身栓塞的临床研究ARISTOTLE，达比加群酯的随机长效抗凝治疗临床研究RE-LY，以及一日1次的口服Χa因子抑制剂利伐沙班的相关临床ROCKET-AF。

RE-LY研究[15]是达比加群酯对华法林的非劣效性研究，患者平均年龄为71.5岁，都患有房颤伴有卒中的风险。他们随机分为3组，达比加群酯110 mg bid（n=6 015），150 mg bid（n=6 076），剂量调整的华法林组（n=6 022）。主要研究终点是中风和系统性栓塞率，主要安全终点是出血率。中位持续时间2年。3组的中风及系统性栓塞的年发生率如表2所示。两个剂量的达比加群酯都显示出了对华法林的非劣效性（P<0.001）。同时，150 mg达比加群酯显示出效果优越性（相对危险率，0.66；0.53～0.82，95%的置信区间内；P<0.001）。达比加群酯组的死亡率稍低于华法林组。

在一项名为ROCKET-AF[16]的多中心、随机、双盲、双模拟临床研究中，14 264名患者参与了利伐沙班的非瓣膜性心房颤动患者中风和全身栓塞风险的疗效评估，患者的平均年龄为73岁。其疗效终点和安全终点与达比加群酯一样，中位持续时间为1.9年。研究组为利伐沙班20 mg/d或者15 mg/d（CrCl 30～49 ml/min），对照组同样是剂量调整的华法林组。研究组和对照组中风及系统性栓塞发生率、死亡率、出血发生率如表2所示。该研究证明了利伐沙班对华法林的非劣效性，在预防房颤患者中风以及出血风险方面与华法林没有显著差异。

而在同类型随机双盲双模拟的ARISTOTLE[17]临床研究中，阿哌沙班对华法林的非劣效性也得到评估，平均年龄为73岁的患者被分为阿哌沙班5 mg bid组（研究组）和剂量调整的华法林组（对照组），中位持续时间为1.8年。主要临床数据参见表2。在与华法林的比较中，阿哌沙班中风和全身栓塞风险降低了21%，出血事件降低了31%，死亡率也降低了11%，各项主要参数均优于华法林。

以上结果表明，在RE-LY和ARISTOTLE研究中，达比加群酯和阿哌沙班明显减少了患者的中风及全身栓塞风险，尽管数据表明利伐沙班也具有极大的优势，然其对华法林的优越性在ROCKET-AF中没有特别研究[18]。患者主要临床事件发生率的降低主要体现在更低的出血性卒中，但是在RE-LY研究中150 mg达比加群酯却能显著降低缺血性卒中发生率，然而，即使是更高剂量的达比加群酯，其主要优点也仅仅是减少出血性卒中，而不是缺血性心血管事件的发生。阿哌沙班是口服抗凝药中首先发现能显著降低死亡率的，但达比加群酯和利伐沙班也显示出相似的趋势。在安全性方面，达比加群酯和阿哌沙班的出血事件发生率相比华法林更低，但利伐沙班未显示出这方面的优势。

治疗急性冠脉综合征

急性冠脉综合征的患者即使采用抗血小板治疗[19]，次年的临床血栓复发事件也接近总数的10%。维生素K拮抗剂单独用药或联合治疗虽然能有效降低缺血性风险，但伴随的主要出血事件不容忽视。同时其药物食物相互作用，并需进行较频繁的抗凝监测，影响了临床使用。经相关临床研究证明，新型口服抗凝药在治疗急性冠脉综合征方面具有较大的优势[20]。

在一项关于达比加群酯的双盲，安慰剂对照，剂量增加的Ⅱ期临床研究REDEEM中[21]，161个中心的1 861名患者参与了本项研究，这些患者都是在发生ST段抬高心肌梗死或非ST段抬高心肌梗死平均7.5 d后接受治疗。受试者被分为达比加群酯50 mg组（n=369），75 mg组（n=368），110 mg组（n=406），150 mg组（n=347），以及安慰剂组（n=371）。主要研究结果是在6个月的治疗期内主要出血和临床相关的轻微出血的复合结果。相比安慰剂组，随着剂量增加，达比加群酯组危害比分别为1.77（95%CI，0.7～4.5）；2.17（95%CI，0.88～5.31）；3.92（95%CI，1.72～8.95）；4.27（95%CI，1.86～9.81）。同时，在第1周和第4周，在所有剂量的达比加群酯组中，D-二聚体（用于诊断深静脉血栓，高于正常浓度会导致血栓生成）的浓度平均降低37%和45%（P<0.001），14名患者死亡（3.8%）。

阿哌沙班关于急性冠脉综合征的临床研究有APPRAISE（Ⅱ期）[22]和APPRAISE-2[23]（Ⅲ期）。其中APPRAISE研究了不同剂量与安慰剂组的比较。APPRAISE-2临床（n=7 392）将患者分为了阿哌沙班5 mg bid及安慰剂组。几乎所有患者均同时服用阿司匹林（97%），81%的患者服用阿司匹林以及噻吩吡啶类药物，25%的患者还服用质子泵抑制剂。中位持续时间近8个月，主要临床事件如心血管死亡、心肌梗塞、缺血性卒中率都与安慰剂组相当，危害比（HR）为0.95（95%CI，0.8～1.11，P=0.51）。安全性方面，治疗组的出血率较安慰剂组高，分别为1.3%和0.5%（HR 2.59，95%CI，1.50～4.46，P=0.001），阿哌沙班的颅内出血和致命出血率均高于安慰剂组。而仅仅70%的患者达到治疗终点，由于出血事件的增多而缺血事件并未有效减少，该研究被提前终止。

利伐沙班共进行了2项关于急性冠脉综合征的临床研究，分别为ATLAS ACS-TIMI 46[24]以及ATLAS ACS 2-TIMI 51[25]。其中Ⅱ期临床ATLAS ACS-TIMI 46是为了探索治疗急性冠脉综合征的最佳剂量，共设计了总剂量分别为5、10、15和20 mg/d的治疗组以及安慰剂组。这些总日剂量可一日1次或分为一日2次。主要出血事件率随着剂量的增大而增大，而5 mg/d组的复合功效具有明显优势。利伐沙班的ATLAS ACS 2的临床是一项双盲，安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，15 526名患者共分为3组，利伐沙班2.5 mg bid组（n=5 174），5 mg bid组（n=5 176）以及安慰剂组（n=5 176）。这些患者都患有心肌梗塞或者不稳定型心绞痛。主要疗效终点是心血管事件死亡、心肌梗塞或中风的复合结果。几乎所有的患者都同时服用阿司匹林（99%）和噻吩吡啶类药物（93%）。在平均跟踪期13个月后，与安慰剂组比较，利伐沙班显著减少主要临床事件的发生率（8.9% vs 10.7%，HR 0.84，95%CI，0.74～0.96，P=0.008）。利伐沙班同时也增加了与冠状动脉旁路无关的主要出血率（2.1% vs 0.6%，HR 3.96，95% CI，2.46～6.38，P<0.001）。它的有效性体现在心血管死亡和心肌梗塞治疗方面，同时和APPRAISE-2结果一样，利伐沙班有效减少形成支架血栓的风险，低剂量的利伐沙班也能显著减少任何原因的死亡，但心肌梗塞率方面并没有减少。而高剂量的利伐沙班对心肌梗塞有较好效果，却不能减少死亡事件的发生。对此的解释可能是由于高剂量导致出血率的增加，所以增加了死亡率。

和达比加群酯的REDEEMⅡ期临床一样，APPRAISE-2和ATLAS ACS-2研究也表明，在抗血小板辅助治疗的情况下，出血率和剂量有紧密的联系。利伐沙班被发现对缺血性事件有较好疗效，尤其是低剂量的利伐沙班。APPRAISE-2和ATLAS ACS-2临床均研究了Χa因子抑制剂在冠状动脉综合征患者中的疗效；然而这2个研究有两个最主要的区别：患者群体和药物的使用剂量。在APPRAISE-2研究中，患者有较高的复发性缺血事件发生率，同时，这些患者必须满足以下几个条件中的至少2个：至少65岁，有糖尿病，最近5年有心肌梗塞患病史，脑血管疾病，外周血管疾病，临床心力衰竭或左心房射血分数低于40%，肾功能受损导致的肌酐清除率低于60 ml/min。实际上，大部分患者同时满足以上3个或更多的症状。而另一项ATLASACS-2研究对受试者并没有复发性缺血事件的额外要求。甚至对于之前使用过双重抗血小板治疗的颅内出血，缺血性卒中或短暂性脑缺血的患者都被排除在外。虽然这个差别对疗效的结果影响不明显，然而，通常高危患者获得有效的抗凝治疗获益更大。另一方面，高出血率会导致随后的血栓事件的发生，尤其是当抗凝治疗出血后而停止治疗。除了患者群体不同以外，APPRAISE-2和ATLAS ACS-2研究在用药剂量上有所不同，APPRAISE-2分别测试了一个相对高剂量和在ARISTOTLE研究中相同的剂量，然而ATLAS ACS-2临床研究测试的两个剂量都比阿哌沙班在APPRAISE-2研究中的剂量低。更低的抗凝药剂量一般会导致更低的出血率，但是这2个口服Χa因子抑制剂的出血率相近。低剂量是否有效或者出血风险更大，需要更深一步研究。

结语

新型口服抗凝药作用迅速，并且有可预测的与剂量相关的抗凝作用，临床药物间更少的相互作用，可作为维生素K抑制剂的有效替代。其在治疗急性静脉血栓栓塞至少与华法林等效，合并分析中对房颤患者卒中和系统性栓塞预防效果更佳[26]。但是，这3个药物各有不同。利伐沙班一日1次的剂量对患者最为方便，并且在整形外科人群中出现静脉血栓的风险最低，也最有可能通过非特异性止血药物逆转其出血症状。而阿哌沙班，出血率最低，并且和达比加群酯、利伐沙班相比，阿哌沙班可供肌酐清除率相对稍低的患者使用。对于心肌缺血或胃肠道出血频发的患者，需要优先考虑使用利伐沙班和阿哌沙班，所有这3个药对于已接受其它种类抗血栓药物治疗的患者需谨慎使用。新型口服抗凝药相比传统维生素K抑制剂及肝素有较大的优势，但是目前相对昂贵的价格将会是其广泛使用的一个障碍。

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（收稿日期：2014-04-01）