抗抑郁药的研发进展及市场情况

张建忠+柯樱+沈佳琳

摘 要 抑郁症是一种常见的精神疾病，严重危害人类身心健康。目前，国内外各制药公司正积极进行抗抑郁药研发。本文从抗抑郁药物的常见分类、国外上市开发现状、国内外销售情况等进行综述。

关键词 抗抑郁药 研发 市场

中图分类号：R971.43 文献标识码：C 文章编号：1006-1533（2014）21-0066-05

Recent progress in research and development of antidepressants

and their situation on market

ZHANG Jianzhong*， KE Ying， SHEN Jianlin

（Shanghai Pharmaceuticals Holding Co. Ltd.， Shanghai 200020， China）

ABSTRACT Depression is a common psychological disease which seriously affects the physically and mentally healthy life. At present， the domestic and foreign pharmaceutical companies have been positively developing antidepressants. The common classification， foreign development status， domestic and foreign sales of antidepressants are reviewed.

KEY WORDS antidepressants；research and development；market

抑郁症又称抑郁障碍，是一种常见的心境障碍，可由各种原因引起，以显著而持久的心境低落为主要临床特征，且心境低落与其处境不相称，临床表现可以从闷闷不乐到悲痛欲绝，甚至发生木僵；部分病例有明显的焦虑和运动性激越；严重者可出现幻觉、妄想等精神病性症状。多数病例有反复发作的倾向，每次发作大多数可以缓解，部分可有残留症状或转为慢性[1]。

抑郁症的病因主要包括社会心理因素和生物学因素。一般认为抑郁症与脑内神经递质的异常有关，最主要的有5-HT、乙酰胆碱和儿茶酚胺类（包括多巴胺，去甲肾上腺素和肾上腺素）。这些神经递质被扰乱的程度由其它因素诸如光或遗传易感性决定[2]。

根据世界卫生组织发表的《2002年世界卫生组织报告》，抑郁症目前已成为世界第四大疾患，到2020年抑郁症可能成为仅次于心脏病的第二大疾病，抑郁症正成为一个严重的全球问题。随着人们生活工作节奏的加快，竞争的日渐加强，人们的心理压力也逐渐加大，社会上抑郁症患者日趋增多。从抗抑郁药物市场规模来分析，2010-2012全球年销售额均超过140亿美元。

现就抗抑郁药物的常见分类、国外上市开发现状、国内外销售情况等进行综述。

常见抗抑郁药的分类

抗抑郁药是反映消除病理情绪低落、提高情绪，用以治疗抑郁症性疾病的精神药物。它不同于精神振奋剂，只能消除病理性抑郁情绪，并不提高正常人的情绪。目前，世界抗抑郁药产品主要有六类：三环类抗抑郁药（tricyclic antidepressants，TCA），单胺氧化酶抑制剂（monoamine oxidase inhibitor，MAOI），选择性5-羟色胺（5-HT）再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs），去甲肾上腺素和特异性5-羟色胺能抗抑郁剂（noradrenergic and specific serotonergic antidepressant， NaSSA）以及5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors， SNRI）和其他类。根据作用机制可分为三代抗抑郁药[3]。

第一代抗抑郁药

1）三环类抗抑郁药：常用药物有丙咪嗪（imipramine）、阿米替林（amitriptyline）、多塞平（doxepine），氯丙咪嗪（chlorimipramine）等。

2）单胺氧化酶抑制剂：代表药物有罗氏公司1990年上市的吗氯贝胺（moclobemide）。

3）其他：如四环类抗抑郁药（tetracyclica），代表药物是马普替林（maprotiline）疗效与TCA相似，但具有奏效快、副作用少、抗抑郁作用谱广等优点。因其对心脏毒性较小，病人对该药的耐受性较好，更适用于老年或已有心血管疾病的抑郁症患者。另外还有1975年由欧加农公司首先在瑞士上市的米安色林，但已于1996年撤市。

第二代抗抑郁药

1）选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），代表药物是礼来公司的氟西汀（fluoxetine，Prozac，百忧解）。还有是辉瑞公司1990年首次在英国上市的舍曲林（sertraline）和史克必成公司1991年首次在英国上市的帕罗西汀（paroxetine）。这3个SSRIs类药物年销售额峰值都在20亿美元以上。此类药物还有美国Forest公司1998年在本国上市的西酞普兰（citalopram，Celexa）以及其新改良型依地普仑（escitalopram，Lexapro），它去除了前者的一些无活性组分，因而缓解效应增强、起效快而副作用更小。

2）其他：如5-HT2阻滞剂，代表药物是曲唑酮（trazodone）；还有去甲肾上腺素再摄取抑制剂（NRI），代表药物有法玛西亚&普强公司1997年在英国上市的瑞波西汀（reboxetine）。

第三代抗抑郁药

1）去甲肾上腺素和特异性5-羟色胺能抗抑郁剂（NaSSA），代表药物有阿克苏-诺贝尔（Akzo-Nobel）集团所属美国欧加农（Organon）公司1994年在荷兰首次上市的米氮平（mirtazapine，Remeron），而后于2001年在中国上市，商品名为瑞美隆；还有百时美施贵宝公司1994年在加拿大首次上市的奈法唑酮（nefazodone，Serzone），由于发现全球有26例与该药有关的肝脏衰竭而导致13人死亡的报告，2003年1月8日，施贵宝公司宣布停止Serzone在欧洲的市场销售。

2）5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI），代表药物有美国家庭用品公司（American Home Products）1994年在美国首次上市的文拉法新（venlafaxine，Effexor）；法国皮尔-法柏公司（Pierre Fabre）1997年在本国首次上市的米那普仑（milnacipran，Ixel）；礼来公司2004年上市的度洛西汀（duloxetine）。

国外抗抑郁药的研发进展和市场情况

上市现状

2013年9月，FDA批准沃泰西汀（vortioxetine，Brintellix）治疗重度抑郁症。Brintellix是由日本武田公司和丹麦灵北制药公司合作开发上市。Brintellix属于新一代抗抑郁药，用于治疗有重度抑郁症的患者。该药被认为通过2种作用机制的联合发挥作用：受体活性调节和再摄取抑制。体外研究表明，沃泰西汀是5-HT3和5-HT7受体拮抗剂、5-HT1B受体部分激动剂、5-HT1A受体激动剂、5-羟色胺转运蛋白（SERT）抑制剂。体内非临床研究表明，沃泰西汀能增强大脑特定区域神经递质——血清素、去甲肾上腺素、多巴胺、乙酰胆碱、组胺的水平。Pearce等[4]对1999年至2014年2月所有发表的有关文章进行统计分析，沃泰西汀能有效治疗重度抑郁症，但常见不良反应较大（>10%），主要为恶心和头痛，也没有任何优势超过其他目前可用的治疗选择。Brintellix和其他抗抑郁药一样有一个黑框警告和一个用药指南：警戒患者和卫生保健专业人员在儿童，青少年和18至 24 岁青年中抗抑郁药初始治疗期间可增加自杀想法和行为的风险。研究显示年龄大于24岁的成年人似乎没有增加自杀想法和行为的风险，而年龄在65岁及以上似乎有降低这种风险。患者开始抗抑郁药治疗应密切监视其抑郁恶化和自杀想法和行为的出现[5]。

2013年7月，左旋米那普仑（levomilnacipran，Fetzima）获得美国FDA批准用于治疗成人重型抑郁障碍。这是经FDA批准在美国上市的第四种SNRI制剂。左旋米那普仑由森林制药公司开发，最早由法国Pierre Fabre实验室研发，被开发为缓释剂型，每天服用一次即可。6个月的短期临床试验显示，左旋米那普仑不良事件发生率2倍于安慰剂，为多汗症、便秘、恶心、呕吐、心动过速、勃起功能障碍、心悸和射精障碍[6]。Chen等[7]评价肝损伤对轻度和中度成人药代动力学的影响，其将有严重肝损害和正常对照分为两组，各接受40 mg左旋米那普仑缓释（ER）胶囊，结果显示在肝功能受损的成年抑郁症患者，该药剂量调整是没有必要的。根据森林实验室的指导意见，体外环境下左旋米那普仑对去甲肾上腺素的再摄取抑制作用要强于对五羟色胺的类似作用，而该药在发挥药理作用的过程中并不直接影响多巴胺及其他神经递质的再摄取[8]。

2011年1月，Clinical Data的盐酸维拉佐酮（vilazodone，Viibryd）通过FDA 的批准，用于治疗成人重度抑郁症。2 898人参与了1个或更多剂量的临床试验，数据显示40 mg/d的剂量治疗抑郁症有效[9]。2011 年4 月，美国森林制药公司收购Clinical Data，同时将盐酸维拉佐酮纳入旗下。盐酸维拉佐酮属5-HTlA受体的部分激动剂和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂 双重活性药物，这是一种全新的抗抑郁药的作用机制，也是第一个吲哚烷基胺类新型抗抑郁药。其中5-HT1A 受体部分激动作用间接提高细胞间隙5-羟色胺的浓度，起到促进药效的作用，同时还具有抗焦虑和不损害性功能的作用[10]。FDA 表示， Viibryd 同其他抗抑郁药物类似，药品说明书中均有一个黑框警告以及一份患者用药指南，声明了首次将该药物用于儿童、青春期少年、以及用于18 至24 岁青年重度抑郁症患者治疗时，患者出现自杀念头及行为的风险增高。抑郁症及其他严重精神疾病是产生自杀倾向的最重要的诱因，因此当患者开始用药后，应对其进行严密监视[11]。

阿戈美拉汀（agomelatine，Valdoxan）为世界上第一个褪黑激素受体激动剂抗抑郁药，由法国Servier公司开发，2009年2月24日在欧盟获得批准上市。其药理作用是能将褪黑激素受体激动剂活性与5-HT2c受体拮抗剂的性能结合起来，从而可有效地治疗抑郁症，改善睡眠参数和保持性功能。阿戈美拉汀对所有类型的抑郁症均有效，且副作用少。研究显示，本品用于重度抑郁症尤为有效，而帕罗西汀则不然；本品还可有效治疗抑郁症的焦虑症状。此外临床研究证实阿戈美拉汀具有改善睡眠、不影响白天警觉性的优点。Poluéktov等[12]对64例患者进行了研究，25或50 mg剂量给药5周，结果显示，标准剂量的阿戈美拉汀降低了情感障碍以及改善抑郁和失眠患者的睡眠。

目前国内外已上市的主要抗抑郁药情况见表1。

国外销售情况

主要抗抑郁药的全球销售数据见表2。

国内抗抑郁药的研发进展和市场情况

目前国内批准治疗抑郁药的主要国产药物见表3，已上市抗抑郁药在国内样本医院的销售数据见表4。

开发注册情况

目前，国内药企抢仿的速度非常快，申报竞争程度也十分激励，自阿戈美拉汀2009年在欧盟上市后，国内就有北京福瑞康正、天津汉康、合肥信风科技、江苏豪森于2009年按3.1类新药申报临床批件，2010年北京博时安泰、北京德众万全、北京美迪康信、南京华威医药等8家申报，2011年及以后另有北京万生、浙江海正、重庆医工院等二十余家按3.1类新药申报临床批件。2011年阿戈美拉汀进口后，重庆市庆余堂制药按6类仿制药申报生产批文，2012年四川新斯顿制药、江苏恩华药业申报6类仿制药，2013年和2014年另有5家申报6类仿制药。

维拉佐酮自2009年在美国上市后，2012年就有江苏豪森按3.1类新药申报临床批文；2013年和2014年有北京阳光诺和、南京华威医药、江苏先声药业、石药集团、陕西步长等11家申报3.1类临床批文。沃替西汀自2013年9月被美国FDA批准后，2014年国内就有山东罗欣药业、海南皇隆制药按按3.1类新药申报临床批文，目前正在审评中。

展望

随着抑郁症和焦虑障碍发病率的增加，临床对抗抑郁药物的研发提出了更高的要求。开发疗效更好、不良反应更少、较少有药物相互作用的新型抗抑郁药物是必要的，同时能适用于特殊人群，如儿童、老年、患躯体疾病的患者等。随着抗抑郁药市场的持续增长，更多企业会加大对进口药品的抢仿，甚至是原研药的自主开发，这些药物的开发对抑郁患者而言意味着将有更多更适合的选择。

参考文献

江开达. 抑郁障碍防治指南（2006年）[M]. 北京：北京大学医学出版社， 2007： 2-5.

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（收稿日期：2014-09-18）

维拉佐酮自2009年在美国上市后，2012年就有江苏豪森按3.1类新药申报临床批文；2013年和2014年有北京阳光诺和、南京华威医药、江苏先声药业、石药集团、陕西步长等11家申报3.1类临床批文。沃替西汀自2013年9月被美国FDA批准后，2014年国内就有山东罗欣药业、海南皇隆制药按按3.1类新药申报临床批文，目前正在审评中。

展望

随着抑郁症和焦虑障碍发病率的增加，临床对抗抑郁药物的研发提出了更高的要求。开发疗效更好、不良反应更少、较少有药物相互作用的新型抗抑郁药物是必要的，同时能适用于特殊人群，如儿童、老年、患躯体疾病的患者等。随着抗抑郁药市场的持续增长，更多企业会加大对进口药品的抢仿，甚至是原研药的自主开发，这些药物的开发对抑郁患者而言意味着将有更多更适合的选择。

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展望

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（收稿日期：2014-09-18）