唑来膦酸预防老年乳腺癌患者阿那曲唑所致骨质疏松的疗效

余昕航 党雪菲

(吉化集团公司总医院化疗科，吉林 吉林 132022)

近年来，随着社会经济的发展以及人口的老龄化，肿瘤的发病率逐年上升，其中乳腺癌已跃居女性肿瘤死亡原因的首位〔1〕，严重威胁了女性的健康，但随着科学的发展，虽然乳腺癌的发病率呈不断上升的趋势，而死亡率却有所下降，这主要得益于早期主诊断及有效的综合治疗，其中对于雌激素受体(ER)/孕激素受体(PR)阳性的绝经后乳腺癌患者，第3代内分泌治疗药物(AI)可明显改善乳腺癌患者预后，提高生存期〔2〕。然而对于老年患者，由于生理性骨量丢失，故长期应用第3代AI势必进一步加重骨量丢失，增加关节痛、骨质疏松和骨折的发生率〔3，4〕。第3代双磷酸盐-唑来膦酸与内分泌药物联合应用不但具有协同抗肿瘤效应〔5〕，同时还可以显著治疗内分泌治疗药物引起的骨量丢失〔6〕。本文观察了48例老年乳腺癌患者，在接受阿那曲唑治疗中同期应用唑来膦酸预防骨质疏松，现将结果报道如下。

1 材料和方法

1.1一般资料 48例于我院就诊乳腺癌术后患者，平均年龄60.81岁，手术前所有病例均已绝经，时间分辨荧光免疫分析法(TRFIA法)测雌二醇水平<0.16 nmol/L。其中对照组25例，年龄(60.29±3.28)岁，体重指数(BMI)(23.22±4.17)kg/m2，骨密度(BMD)(10.65±0.11)kg/m2，Ca2+(2.31±0.24)mmol/L，碱性酸酶(ALP)(112±6.12)U/L；观察组23例，年龄(61.32±3.64)岁，BMI(22.75±3.86)kg/m2，BMD(0.63±0.13)g/m2，Ca2+(2.32±0.18)mmol/L，ALP(78±5.21)U/L。两组各指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2纳入标准 病理证实ER和(或)PR阳性或不明的乳腺癌患者，术后常规行辅助化疗AC-T方案化疗8个周期，无骨转移，口服内分泌药物前测血钙在正常范围内，BMD均<-1.0SD。治疗前无严重肝肾功能损害及营养不良，无感冒发热症状。(ECOG)评分0～2分。预计生存期大于2年。

1.3治疗方法 两组均选用阿那曲唑内分泌治疗，同时服用维D钙咀嚼片(美国安士制药有限公司)1片/d。研究组：口服阿那曲唑+维D钙同时，每6个月静点唑来磷酸注射液4 mg加入生理盐水100 ml，不低于15 min静点。对照组单纯口服阿那曲唑及维D钙。

1.4观察指标 所有入组病人均每6个月进行一次BMD测定，每3个月复查生化指标，包括肝肾功、血脂、血钙离子、ALP，同时监测子宫内膜厚度。观察发热、骨痛、肌肉痛及流感样等不良反应及病理性骨折的发生率。

1.5评价指标 测定腰椎(L2～4)、股骨颈部位BMD为评价指标，骨质疏松的诊断：参照世界卫生组织(WHO)推荐的基于BMD测定的诊断标准：T值>-1.0以上SD正常；T值-1.0～2.5SD为骨量减少；T值<-2.5SD为骨质疏松；T值<-2.5SD同时伴有脆性骨折为严重骨质疏松；T值<-3.0SD以下无骨折也为严重骨质疏松。

2 结 果

两组病人中除1例应用唑来膦酸过程中出现发热及流感样症状外均未发生病理性骨折及肝肾功能损害。两组病人均发生不同程度的骨量丢失，对照组骨量丢失更明显(P<0.05)。血清钙及ALP两组无明显差别(P>0.05)。见表1。

表1 两组治疗前各项指标比较结果

3 讨 论

近年来乳腺癌发病率逐年上升，已成为威胁女性生命的恶性肿瘤之首位，手术、放化疗、内分泌治疗等的综合治疗大大降低了该病的复发率，延长了病人的生存期。乳腺癌内分泌治疗是四大治疗手段之一，口服内分泌治疗药物需长达5年之久，但绝经后特别是老年乳腺癌病人口服芳香化酶抑制剂，加重了骨质疏松的发生率及严重程度〔3,4〕。因此预防内分泌药物导致的骨不良事件的发生，成为近年来研究的热点之一。唑来膦酸是第3代双膦酸盐类药物，能阻断破骨细胞对矿化骨和软骨的吸收，抑制由于肿瘤释放的多种刺激因子引起的破骨细胞活动增强和骨钙释放〔7〕。Z-FAST及ZO-FAST的研究表明唑来膦酸在乳腺癌内分泌治疗中可有效预防骨质流失的发生，随访36个月的研究结果表明早期应用来曲唑联合唑来膦酸治疗可以降低肿瘤复发率，并具有很好的耐受性，未发生严重的肾功能损害及确诊的下颌骨坏死〔8,9〕。马特、高志棣〔10,11〕等人的研究发现来曲唑联合唑来膦酸可以增加腰椎的BMD。本研究发现应用阿那曲唑治疗绝经后ER/PR阳性的乳腺癌病人，早期应用唑来膦酸联合钙剂干预，同样可以降低骨质疏松的发生率，从而减少内分泌药物导致的骨量减少及骨不良事件发生的风险，并且耐受性好，无明显不良反应发生。因此在老年乳腺癌内分泌治疗患者中，早期应用唑来膦酸联合钙剂可以预防乳腺癌接受第3代AI治疗绝经后激素受体阳性的患者骨量丢失及骨不良事件的发生，改善乳腺癌患者生活质量，延长无病生存期和总生存期，但因为本研究入组病历例数较少，并且为单中心的临床观察，故需要大样本多中心临床研究进一步验证。本研究虽然一定程度提示内分泌药物联合唑来膦酸可以减低骨代谢障碍的严重程度，但内分泌药物联合唑来膦酸是否可以延缓骨转移进展期，降低骨转移发生率因观察时间较短，故尚需进一步观察。

4 参考文献

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3Goss PE, Ingle JN, Martino S,etal.A randomized trial of letrozole in postmenopausal women after five years of tamoxifen therapy for early-stage breast cancer〔J〕.N Engl J Med,2003；349(19)：1793-802.

4Bundred NJ.Aromatase inhibitors and bone health〔J〕.Curr Opin Obstet Gynecol,2009；21(1)：60-7.

5Bundred NJ, Campbell ID, Davidson N,etal.Effective inhibition of aromatase inhibitor-associated bone loss by zoledronic acid in postmenopausal women with early breast cancer receiving adjuvant letrozole： ZO-FAST Study results〔J〕.Cancer,2008；112(5)：1001-10.

6Huober J, Thurlimann B.Adjuvant endocrine therapy in breast cancer〔J〕.Ther Umsch,2008；65(4)：193-200.

7宋红蕾，毕延智，胡岳棣.唑来膦酸治疗恶性肿瘤骨转移44例临床观察〔J〕.癌症进展,2006；4(6)：554-7.

8Brufsky AM, Bosserman LD, Caradonna RR,etal.Zoledronic acid effectively prevents aromatase inhibitor-associated bone loss in postmenopausal women with early breast cancer receiving adjuvant letrozole： Z-FAST study 36-months follow-up results〔J〕.Clin Breast Cancer,2009；9(2)：77-85.

9Eidtmann H, de Boer R, Bundred N,etal.Efficacy of zoledronic acid in postmenopausal women with early breast cancer receiving adjuvant letrozole： 36-month results of the ZO-FAST Study〔J〕.Ann Oncol,2010；21(11)：2188-94.

10马 特，张 斌.唑来膦酸预防来曲唑治疗绝经后乳腺癌患者骨质流失的临床研究〔J〕.中国肿瘤,2009；18(6)：488-9.

11高志棣，马小业，考 军，等.乳腺癌内分泌治疗后骨质疏松的防治体会〔J〕.中国现代药物应用,2009；3(1)：25-6.