卡泊芬净治疗老年肺部侵袭性真菌感染112例临床分析

刘神幼，张琳玲，周天玖

老年肺部侵袭性真菌感染具有诊断困难、病情进展快、病死率高的临床特点，随着我国老年慢性疾病患者的增多，老年患者肺部侵袭性真菌感染问题日益突出，其防治工作已成为重要的临床课题。现对笔者所在医院2008年05月—2012年06月诊断为侵袭性肺部真菌感染的112例老年患者的临床资料进行回顾性分析，以进一步探讨卡泊芬净治疗老年患者肺部侵袭性真菌感染的临床疗效及不良反应。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2008年05月—2012年06月符合文献［1］诊断标准的老年侵袭性肺部真菌感染患者112例；男68例，女44例；最大年龄87岁，最小年龄58岁，平均68.4岁。

1.2 治疗方法 首日给予卡泊芬净（商品名：科赛斯，澳大利亚默沙东制药有限公司生产，Merck Sharp&Dohme(Australia)Pty．Ltd.规格70 mg，批准文号：进口药品注册证号H20080616）负荷剂量70 mg／d缓慢静脉滴注，以后给予卡泊芬净50 mg／d缓慢静脉滴注，输注时间不得少于1 h，疗程一般2～6周。

1.3 临床疗效评价标准 痊愈：临床症状、体征消失，微生物学检查转为阴性。显效：临床症状、体征明显改善，微生物学检查转为阴性。有效：临床症状、体征减轻。无效：临床症状、体征均无明显变化甚至加重，微生物学检查仍为阳性，甚至患者病死。

1.4 安全性评价 用药过程中观察有无恶心、呕吐等胃肠道反应、肝脏酶学水平有无升高、外周血管有无静脉炎、皮肤有无皮疹等，所有接受治疗的患者治疗前及治疗后每周至少进行1次安全性实验室检查，包括血常规、尿常规、肝功能、肾功能、电解质、血糖、心肌酶，其他辅助检查如X线、B超、心电图等。

2 结 果

2.1 临床疗效 在接受治疗的112例中，痊愈30例占26.8%；显效62例占55.4%；好转18例占16.1%；无效（病死）2例占1.8%。病死的2例患者，合并有严重基础疾病，有恶性肿瘤、2型糖尿病。

2.2 真菌清除率 112例中共培养出真菌188株，治疗后清除134株，真菌总清除率71.3%，其中，白色念珠菌72株，清除50株占69.4%；热带念珠菌42株，清除30株占71.4%；光滑念珠菌30株，清除24株占80.0%；克柔念珠菌14株，清除8株占57.1%；曲霉菌12株，清除10株占83.3%；近平滑念珠菌10株，清除8株占80.0%；季也蒙念珠菌8株，清除4株占50.0%。

2.3 真菌药敏试验结果 对分离出的5种168株真菌进行了药敏试验，结果显示对卡泊芬净、伊曲康唑敏感，敏感株比例分别为95.2%、92.3%，耐药株比例分别为1.2%、5.9%；对制霉菌素、两性霉素B、氟胞嘧啶中敏，敏感株比例分别为88.1%、83.3%、82.7%，耐药株比例分别为 9.5%、13.1%、14.3%；对氟康唑、特比萘芬不敏感，敏感株比例分别为66.7%、48.2%，耐药株比例分别为25.6%、41.1%。

2.4 不良反应 所有使用卡泊芬净抗真菌治疗患者均能耐受治疗，治疗过程中共出现12例不良反应，占10.7%，经治疗后均好转。其中5例出现肝脏酶学水平升高，经护肝治疗后好转；2例出现恶心、呕吐等胃肠道不良反应；4例出现外周血管静脉炎；1例出现迟发型皮疹。

3 讨 论

近年来老年患者随着年龄增长、免疫功能减退、呼吸系统消除痰液功能降低、留住院时间长、多种基础疾病、各种有创侵袭性操作、反复应用抗生素和糖皮质激素等高危因素的存在，侵袭性真菌感染已成为直接威胁老年患者生命的重要因素之一。通过对收集的临床资料进行分析，发现老年患者侵袭性肺部真菌感染的发病机制为：①当长期使用广谱抗生素时，除敏感的致病菌外，机体正常菌群也可被同时杀灭或抑制致使体内机会致病真菌得以恶性繁殖，致菌群失调，真菌二重感染；②许多抗菌药物有免疫抑制作用，对重要器官有潜在毒性，长期使用可造成肺、肾、骨髓组织和功能损伤，有利于真菌生长造成真菌感染；③慢性肺部疾病使呼吸系统防御功能减退，加上高龄患者其呼吸道免疫球蛋白A的分泌减少，单核-吞噬细胞系统机能也有所退化，终致机体免疫力下降，真菌感染概率加大［2］。对患有慢性呼吸系统疾病的老年患者，应当按照痰培养结果选择抗生素，使用超过10 d而临床症状、体征不见好转时，应及时进行相关的痰细菌学检查警惕肺部真菌感染的发生。

当前有效抗真菌的药物较少，常用的主要药物是普通两性霉素B（AMB）、AMB脂质体、氟康唑、伊曲康唑等。AMB是治疗IFI的广谱药物，但存在明显的不良反应。氟康唑缺乏对曲霉菌属和一些非白色念珠菌属的抗菌活性，且长期应用后念珠菌属的耐药性也明显增加。卡泊芬净具有抗菌谱广、抗菌活性强的特点，对许多种致病性曲霉菌属和念珠菌属真菌具有抗菌活性［3，4］。而卡泊芬净是一种由 Glarea Lozoyensis 发酵产物合成而来的半合成脂肽化合物，是首个被美国食品与药品管理局批准用于临床的棘球白素B类药物，是一种β（1，3）-D-葡聚糖合成酶的非竞争性抑制剂，能抑制许多丝状真菌和酵母菌细胞壁的一种基本成分—β（1，3）-D-葡聚糖的合成，通过非竞争性抑制β（1，3）-D-葡聚糖合成酶的合成而抑制真菌细胞壁的合成，从而发挥抗真菌活性，同时人类细胞没有细胞壁，故卡泊芬净的毒性较低，不良反应较少。卡泊芬净对多种致病性曲霉如烟曲霉、黄曲霉、黑曲霉和土曲霉均具有抑菌作用，对念珠菌属包括白念珠菌（包括氟康唑、两性霉素B及氟胞嘧啶耐药株）和非白念珠菌属（如热带、光滑菌、近平滑、克柔）等均有良好抗菌作用［5，6］。卡泊芬净的广谱抗真菌活性符合系统性真菌感染菌种增多的需要：临床上除常见致病真菌如白色念珠菌、曲霉菌等引起的感染增加外，一些少见的真菌感染发生率在增加，如毛霉菌、根霉菌、根毛霉菌、镰刀霉菌、枝顶孢霉菌等引起的侵袭性或播散性感染过去少有报道，现报道增多；新出现的机会性真菌，如马尔尼菲青霉菌、荚膜组织胞浆菌、马拉色菌等感染引起临床关注。感染的真菌菌种更加广泛，这对选择广谱高效的抗真菌药提出了更高的要求［7］。卡泊芬净口服不吸收，静脉滴注后血清半衰期为40～50 h，蛋白结合率97%，在肝内代谢，但对肝脏细胞色素P450酶系无影响，亦非该酶的作用底物。不易通过血-脑屏障，给药后约41%药物由尿排出。不良反应较常见者有寒战、发热、静脉炎、恶心和呕吐、皮疹、肝功能异常和血细胞减低等。静脉滴注时不可用葡萄糖液稀释，对严重肝功能受损者应避免用药［8］。

同时，预防和治疗系统性真菌感染策略与细菌感染和病毒感染有很大区别，这是因为系统性真菌感染者多有基础疾病或明确的诱因，临床表现错综复杂且诊断手段滞后，早期诊断十分困难。系统性真菌感染一旦形成，常常进展较快而抗真菌药物有效控制需较长时间，故早期诊断和及时治疗十分重要。因此，系统性真菌感染防治策略提倡以预防为主，主张经验性治疗，强调广谱强效，注意支持治疗和加强原发病处理。特别指出的是，临床上疑有真菌感染，在不能及时明确真菌菌种的情况下，应注意选择广谱高效的抗真菌药。卡泊芬净对念珠菌属、曲霉菌属、新生隐球菌、表皮癣菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌、皮炎芽生菌、巴西副球孢子菌、暗色丝孢霉、尖端赛多孢霉以及其他许多真菌均有抑制作用。本组患者真菌药敏试验结果显示分离出的5种168株真菌对卡泊芬净的敏感株比例95.2%明显高于制霉菌素、两性霉素B、氟胞嘧啶、制霉菌素、两性霉素B、氟胞嘧啶，耐药株比例低；患者给予卡泊芬净治疗后，能有效地保证血浆抗真菌药物的浓度，治疗结果表明卡泊芬净治疗老年患者肺部侵袭性真菌感染疗效明确，临床应用的耐受性较好，毒性较低，不良反应较少，因此，卡泊芬净这种广谱抗真菌作用，符合系统性真菌感染变迁所带来的对抗真菌药物选择的要求［9］。

［1］中国侵袭性肺部真菌感染工作组.侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则（草案）［J］.中国实用内科学杂志，2006，26（11）:1748-1751.

［2］唐小葵，罗永艾.慢性阻塞性肺疾病患者院内肺部真菌感染危险因素分析［J］. 中国实用内科学杂志，2005，25（6）：516-517.

［3］施 毅，苏 欣.肺部真菌感染的药物治疗［J］.继续医学教育，2006，20（2）：18-23.

［4］张亚楠，宋泽庆．侵袭性肺曲霉病的诊断研究进展［J］．现代医院，2012，12（5）：12－14

［5］ Herbrecht R，Denning DW，Patterson TF，et al.Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis［J］.N Engl J Med，2002，347（6）：408-415.

［6］ McCormack PL，Perry CM.Caspofungin:a review of its use in the treatment of funsal infections［J］.Clin Infect Dis，2005（14）:265-268.

［7］ Letscher bur V，Hambrecht R.Caspofungin:the first representative of a new antifungal class［J］.Antimicrob Chemothe，2002，51（5）：513-521.

［8］杨向红，孙仁华，洪 军，等.卡泊芬净治疗危重病难治性侵袭性真菌感染临床研究［J］.中国实用内科杂志，2008，28（7）：580-582.

［9］王 琼，张 誉．卡泊芬净治疗高龄多器官功能衰竭合并肺部真菌感染的临床分析［J］．中国当代医院，2011，18（36）：48－50．