支气管内超声引导下经支气管穿刺针吸活检术在结节病诊断中的价值

温焕舜，梁朝阳

（中日友好医院 胸外科，北京 100029）

结节病是一种病因不明的多系统疾病，常侵犯肺、双侧肺门淋巴结，另外也可累及皮肤、眼、肌肉、心脏及浅表淋巴结等器官，由Hutchinson于1869年首先描述。其典型的影像学表现为双侧肺门淋巴结对称性增大伴有或不伴纵隔淋巴结增大。典型的病理表现以非坏死性上皮样肉芽肿为特征：肉芽肿中心区可见上皮样细胞、巨细胞以及CD4+T细胞，周围区可见CD8+T细胞及B淋巴细胞，同时胞浆内可见到星状体、绍曼氏体、草酸钙结晶和Hamazaki-Wesenberg体。

结节病的诊断需要结合影像学表现和病理学检查，同时排除其他疾病，尤其是感染疾病。由于其发病率很低，常易误诊为肺结核、淋巴瘤等[1]。目前结节病取得病理学诊断的方法主要包括：支气管镜粘膜活检，经支气管镜肺活检，传统的经支气管穿刺针吸活检术（transbronchial needle aspiration，TBNA），开胸、胸腔镜、纵隔镜活检以及支气管内超声引导下经支气管穿刺活检术（endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration，EBUSTBNA）等。传统的经支气管镜肺活检、粘膜活检及经支气管穿刺活检对于伴有肺内异常的胸部结节病诊断价值较高，但对于仅有纵隔和/或肺门淋巴结肿大的Ⅰ期结节病诊断价值有限，而纵隔镜虽然在纵隔淋巴结活检中占据“金标准”的地位，但创伤较大，并发症发生率约为2%，在早期结节病的诊断中已经有学者提出放弃该技术[2]。而EBUS-TBNA作为一种微创检查方法近年来开始应用于结节病的诊断中，并取得了良好的应用效果。

1 EBUS-TBNA发展史

内镜超声在临床的应用最早见于1980年[3]，主要经消化道置入，对消化道透壁肿瘤及消化道外病变可以进行良好的探查。但由于其并不能取得组织获得病理诊断，对于良恶性疾病的鉴别显得特异性不足。在1984年Tio首次提出了内镜超声引导下针吸活检（EUS-FNA）的设想，而该设想最终由Harada在1991年实现[4]。相比于内镜超声在消化道的应用，支气管内镜超声发展相对较晚。1992年Thomas等[5]首次报道了EBUS在临床中的应用。但由于超声探头直径过大，分辨率低，实际操作困难等原因，直到1999年，直径2．5mm的高分辨率微型超声探头问世才使得EBUS这一技术才得以在临床广泛应用[6]。微型超声探头可以利用支气管微型超声探头辅助定位进行纵隔淋巴结以及肺内病变的穿刺活检，在一定程度上提高了传统TBNA的诊断率，但还无法实现影像学监视下的实时穿刺活检。2002年日本Olympus公司成功研制开发了第一台电子支气管超声内镜，解决了传统TBNA“盲穿”的问题，可实现在超声图像实时监视下的穿刺活检（EBUS-TBNA）。由Herth等[7]首先开始试用，结果表明EBUS-TBNA对于纵隔淋巴结活检是一项安全、有效的检查方法。基于以上临床试验的研究，2004年Olympus公司研制开发的电子支气管超声内镜正式上市销售。由于其可以在超声引导下实时观察穿刺针轨迹，与传统TBNA相比，其安全性明显提高，敏感性、特异性及诊断率也有明显优势。

2 EBUS-TBNA在肺结节病诊断中的应用

EBUS-TBNA最早仅用于肺癌的纵隔淋巴结分期[7]，直到2007年，Wong等[8]首先报道了EBUS-TBNA在肺结节病诊断中的应用价值。研究为前瞻性，共选取了65例临床怀疑为结节病的患者，术前CT均显示肺门或纵隔淋巴结肿大。经EBUS-TBNA对这65例患者共77组淋巴结进行了穿刺活检，对于EBUS-TBNA未能明确诊断者，进一步接受外科活检确诊，最终61例患者明确诊断胸部结节病，其中经EBUS-TBNA明确诊断者56例（诊断率91.8%，特异性100%），穿刺标本中均可发现非干酪样肉芽肿。整个过程中无并发症出现。在同一年Garwood等[9，10]各自的团队也分别完成了EBUS-TBNA在肺结节病诊断中价值的研究，入组患者分别为50例和15例，诊断率分别达到了85%和93%，特异性均为100%。

2007年～2013年先后有多篇专门评估EBUS-TBNA诊断结节病价值的文章发表[11～21]，大部分研究结果的诊断率达到80%以上，但仍有部分研究结果不尽如人意：Tian等[14，15，19]分别发表于2010年和2012年的3篇文章中，其诊断率分别为56%、56%和54%。针对不同研究结果的差异，2012年Agarwal[22]等对已有的相关文章进行了META分析，共入组15项研究，共553例结节病患者。经过荟萃分析后，诊断率为79%（95%CI，71%～86%）。由于入组研究中6项研究为回顾性而其他9项为前瞻性研究，Agarwal等将研究分为回顾性与前瞻性研究后进行对比分析，结果表明前瞻性研究的诊断率要明显优于回顾性研究（83.9%vs79.3%，P＜0.01）。大部分研究中EBUS-TBNA未出现并发症，仅在4项研究[9，16，18，19]中报道了5例轻微并发症，包括少量气胸、少量出血、气道水肿、持续咳嗽，证实了EBUSTBNA用于结节病诊断的安全性。

3 EBUS-TBNA与传统气管镜技术的对比研究

传统气管镜技术包括经支气管镜肺活检、支气管粘膜活检及经支气管穿刺活检，2009年，Nakajima[12]等回顾了38例临床怀疑结节病的患者，并对比了EBUS-TBNA和经支气管肺活检（TBLB）。最终诊断结节病患者35例。EBUS-TBNA的诊断率要明显高于TBLB（91.4%vs40%，P＜0.01）。同年，Tremblay等[13]报道了一项对比EBUS-TBNA（22G穿刺针）和传统TBNA（19G穿刺针）对结节病诊断中的对比研究，结果显示EBUS-TBNA的诊断率、敏感性要优 于 传 统TBNA （83.3%vs 53.8%，P＜0.05）、（82.3%vs 60.9%，P＞0.05），特异性均为100%。

2011年～2012年，Navani等[18，20，23]的3项研究也支持EBUS-TBNA优于传统支气管镜检查。但Navani和Plit并不主张用EBUS-TBNA取代传统气管镜，而主张联合进行。在Navani[18]的研究中，单独使用EBUS-TBNA的诊断率为85%，合并了传统气管镜检查后诊断率提升到了93%；Plit[20]的研究中，合并了传统气管镜检查后诊断率从84%提升到了100%。因此，虽然EBUS-TBNA在结节病诊断上优于传统气管镜检查，但合并应用传统气管镜检查而不是取代它可能才是EBUS-TBNA诊断结节病的最佳选择。

4 快速现场细胞病理学检查技术在EBUS-TBNA诊断结节病中的应用

快速现场细胞病理学检查（rapid on-site cytopathologic examination，ROSE）是指将针吸活检获得的细胞学标本经涂片、风干及快速固定染色后，即刻由现场的细胞病理学家进行观察诊断，同时根据标本取材的满意程度决定是否需要进一步活检。穿刺成功的标准是涂片中可见大量淋巴细胞（40个/高倍视野）和（或）成团的被染色的巨噬细胞。目前ROSE技术在提高传统TBNA诊断率方面的价值已得到临床证实，但在改善EBUS-TBNA诊断结果方面并没有取得共识。在Agarwal等[22]的荟萃分析中，ROSE技术的是否使用并没有诊断率上的统计学差异（80.1%vs81.3%，P＞0.05），但可以肯定，ROSE技术的优点包括可以减少EBUS-TBNA穿刺次数，在EBUS-TBNA无法明确诊断时及时采取其他诊断措施[9]，以及可以缩短学习时间[24]。

在该技术支持下，Yasufuku等[25]行EBUS-TBNA平均每站淋巴结穿刺2次；而在没有ROSE技术支持的文献报道中，每站淋巴结穿刺1～4次不等。在2011年Navani等[24]专门对EBUS-TBNA的学习曲线进行了分组比较，结果显示请熟练掌握EUS-FNA的胃肠科医师和ROSE技术支持下的病理科医师进行指导可以缩短学习曲线，与无指导组相比明显占优。

综上所述，EBUS-TBNA是一种诊断结节病的安全、有效的微创新技术，与传统气管镜检查相比有着明显的优势，但尚不能取代传统气管镜检查的应用。ROSE系统的应用对减少EBUS-TBNA穿刺针数和缩短学习曲线有一定帮助，但对诊断率的提高有待进一步研究。

[1] Judson MA.Extrapulmonary sarcoidosis[J].Seminars in respiratory and critical care medicine，2007，28（1）：83-101.

[2] 赵辉，王俊，刘军，等.应用纵隔镜手术诊断1期胸部结节病[J].中华外科杂志，2008，46（6）：413-415.

[3] DiMagno EP，Buxton JL，Regan PT，et al.Ultrasonic endoscope[J].Lancet，1980，22（8169）：629-631.

[4] Harada N KT，Ohshima I，Ichinose M，et al.A trial of endoscopic ultrasound-guided puncture technique[J].Gastroenterol Endosc，1991，33：1657-1663.

[5] Thomas Hurter PH.Endobronchial sonography：feasibility and preliminary results[J].Thorax，1992，47：565-567.

[6] Kurimoto N，Murayama M，Yoshioka S，et al.Assessment of usefulness of endobronchial ultrasonography in determination of depth of tracheobronchial tumor invasion[J].Chest，1999，115（6）：1500-1506.

[7] Herth FJ，Becker HD，Ernst A.Ultrasound-guided transbronchial needle aspiration：an experience in 242 patients[J].Chest，2003，123（2）：604-607.

[8] Wong M，Yasufuku K，Nakajima T，et al.Endobronchial ultrasound：new insight for the diagnosis of sarcoidosis[J].The European respiratory journal，2007，29（6）：1182-1186.

[9] Garwood S，Judson MA，Silvestri G，et al.Endobronchial ultrasound for the diagnosis of pulmonary sarcoidosis[J].Chest，2007，132（4）：1298-1304.

[10] Oki M，Saka H，Kitagawa C，et al.Real-time endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration is useful for diagnosing sarcoidosis[J].Respirology，2007，12（6）：863-868.

[11]Szlubowski A，Kuzdzal J，Pankowski J，et al.Ultrasound guided transbronchial needle aspiration as a diagnostic tool for lung cancer and sarcoidosis[J].Pneumonologia i alergologia polska，2008，76（4）：229-236.

[12] Nakajima T，Yasufuku K，Kurosu K，et al.The role of EBUS-TBNA for the diagnosis of sarcoidosis-comparisons with other bronchoscopic diagnostic modalities[J].Respiratory medicine，2009，103（12）：1796-1800.

[13] Tremblay A，Stather DR，Maceachern P，et al.A randomized controlled trial of standard vs endobronchial ultrasonography-guided transbronchial needle aspiration in patients with suspected sarcoidosis[J].Chest，2009，136（2）：340-346.

[14] Tian Q，Chen LA，Wang HS，et al.Endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration of undiagnosed mediastinal lymphadenopathy [J].Chinese Medical Journal，2010，123（16）：2211-2214.

[15] Tournoy KG，Bolly A，Aerts JG，et al.The value of endoscopic ultrasound after bronchoscopy to diagnose thoracic sarcoidosis[J].The European Respiratory Journal，2010，35（6）：1329-1335.

[16] Cetinkaya E，Gunluoglu G，Ozgul A，et al.Value of realtime endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration[J].Annals of Thoracic Medicine，2011，6（2）：77-81.

[17] Delattre C，Fournier C，Bouchindhomme B，et al.Endoscopic ultrasound guided transbronchial fine needle aspiration：a french department of pathology's 4-year experience[J].Journal of Clinical Pathology，2011，64（12）：1117-1122.

[18] Navani N，Booth HL，Kocjan G，et al.Combination of endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration with standard bronchoscopic techniques for the diagnosis of stage I and stage II pulmonary sarcoidosis[J].Respirology，2011，16（3）：467-472.

[19] Jernlas B，Nyberger H，Ek L，et al.Diagnostic yield and efficacy of endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration in mediastinal lymphadenopathy[J].The Clinical Respiratory Journal，2012，6（2）：88-95.

[20] Plit M，Pearson R，Havryk A，et al.Diagnostic utility of endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration compared with transbronchial and endobronchial biopsy for suspected sarcoidosis [J].Internal Medicine Journal，2012，42（4）：434-438.

[21] Hong G，Lee KJ，Jeon K，et al.Usefulness of endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration for diagnosis of sarcoidosis[J].Yonsei Medical Journal，2013，54（6）：1416-1421.

[22] Agarwal R，Srinivasan A，Aggarwal AN，et al.Efficacy and safety of convex probe EBUS-TBNA in sarcoidosis：a systematic review and meta-analysis[J].Respiratory Medicine，2012，106（6）：883-892.

[23] Oki M，Saka H，Kitagawa C，et al.Prospective study of endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration of lymph nodes versus transbronchial lung biopsy of lung tissue for diagnosis of sarcoidosis[J].The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery，2012，143（6）：1324-1329.

[24] Navani N，Nankivell M，Nadarajan P，et al.The learning curve for EBUS-TBNA[J].Thorax，2011，66（4）：352-353.

[25] Yasufuku K，Nakajima T，Motoori K，et al.Comparison of endobronchial ultrasound，positron emission tomography，and CT for lymph node staging of lung cancer[J].Chest，2006，130（3）:710-718.