心肌脂肪酸结合蛋白在急性冠脉综合征早期诊断中的意义

付东亮，刘晓飞，杜 英

（中日友好医院 心内科，北京 100029）

急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）是急诊室的常见病，但死亡率很高，是严重威胁人们生命健康的疾病。心肌梗死发病后能迅速得到确诊并进行再灌注治疗，对于降低死亡率及改善预后十分重要。目前，ACS 的诊断主要依据病史、心电图、心肌标志物综合评定。 大约1/3的ACS 患者无典型的临床症状，约1/2 的患者早期无典型的心电图改变，因此，心肌标志物检测在ACS 早期诊断中扮演着不可或缺的角色。 但是， 目前常用的肌红蛋白（myoglobin，Myo）虽出现时间较早，但特异性较差，易受骨骼肌损伤的影响；心肌肌钙蛋白（cardiac troponin I，cTnI）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase-MB，CK-MB）在心肌梗死早期（2～4h 内）阳性率不高，在发病＞4h 才具有诊断价值。近年研究发现， 心肌型脂肪酸结合蛋白（heart fatty acid binding protein，H-FABP）诊断早期心肌梗死的敏感性及特异性均优于其他心肌标志物，因而受到业界重视。 本文对H-FABP 在ACS 早期诊断中的意义作一综述。

1 H-FABP 生物学特性

脂肪酸结合蛋白（FABP）1971 年由美国学者Ocker 在肠黏膜发现。 有研究表明FABP 是一组小分子量细胞内蛋白质，分子量为14 000～16 000，广泛分布在脂肪酸代谢活跃的细胞内。迄今为止，已发现它有肝、小肠、心、脑、肾、脂肪组织、回肠、表皮、骨骼肌9 种类型，各型FABP 在氨基酸序列、空间结构及免疫学上有不同的差别[1]。 H-FABP 特异地存在于心肌组织中， 约占心脏全部可溶性蛋白质的4%～8%。 H-FABP 主要存在于心肌细胞的胞质中，也少量存在于其它组织，骨骼肌中含量只占心肌的1/4，肾脏中只占心肌1/20，其余组织中含量可以忽略。 H-FABP 与心肌细胞内长链脂肪酸以及脂酰辅酶A 的疏水部分相结合，将其从细胞质膜向线粒体运输，在线粒体外膜上的酯酰辅酶A 合成酶的作用下，生成酯酰辅酶A，进入线粒体后参加β-氧化，最终氧化分解生成ATP，为心肌收缩提供能量[2]。当心肌细胞缺血或缺氧时，由于心肌细胞对缺血缺氧的高度敏感性，动员脂肪酸供能，导致心肌细胞内的H-FABP迅速升高。 细胞膜通透性增高后，由于H-FABP 的相对分子量小，可快速从心肌细胞内漏出，其血浆浓度在急性心肌梗塞发病0～3h 开始升高，8h 左右达高峰，12～24h 恢复正常。 H-FABP 出现早，达峰时间短，下降快，因此可用于早期评定心肌损害的程度[3]。

2 H-FABP 的检测方法

最早被报道用于H-FABP 定量检测的方法是放射免疫法，其准备和测定过程较繁琐，价格昂贵，存在放射性污染，未广泛使用。随着H-FABP 单克隆抗体的制备成功，竞争性酶联免疫吸附试验 （ELISA） 逐渐成为检测H-FABP的主流方法，但是其检测时间最快也需45min，大大限制了这种方法的快速临床使用。Robers 等[4]于1998 年首次使用乳胶微粒增强免疫比浊法， 检测H-FABP 血浆浓度，该方法自动化程度高，检测迅速，但与免疫传感器一样，因需要特殊设备，临床应用也不普遍。近年来，又研究出可快速临床应用的试剂盒， 定性的国外常用的是Rapicheck 和CardioDetect 试剂盒，定量的为Lateral-flow 定量检测方法制成的试剂盒，它们均可在10～15min 内观察结果[5]。

3 H-FABP 在ACS 的早期诊断中的临床应用

随着ACS 发病率的逐年增加及患者逐渐年轻化。ACS尤其是AMI 越来越受到人们的重视。 时间就是生命，时间就是心肌， 及时的再灌注治疗可以有效挽救濒死的心肌，改善预后，因此早期诊断成为ACS 患者治疗的关键。 临床表明，约1/3 的AMI 患者症状不典型，约1/2 的ACS 患者无特征性的心电图改变， 因此心肌标志物的检测在ACS诊断中显得尤为重要[6]。 目前临床常用的心肌损伤标志物Myo、cTnI 和CK-MB 都是较好的心肌标志物，但在ACS 早期诊断中均不够理想。 H-FABP 则克服了Myo （肌红蛋白）、cTnI（肌钙蛋白I）、CK-MB（肌酸激酶同功酶）等传统的心脏标志物的缺点， 对于ACS 早期诊断既有敏感性又有特异性。 它在心肌细胞受损后0～3h 内就可以释放并进入血液，6～8h 达高峰，24h 可恢复正常。由于H-FABP 具有心肌含量丰富、分子量小、组织特异性高、释放入血快、尿液排泄快等优点，使它成为ACS 早期诊断的可靠指标[7]。

3.1 H-FABP 与ACS 常用心肌标志物的比较

许多研究者对H-FABP 和传统的心肌标志物做了研究和比较。Figiel 等[8]对心肌梗死患者的心肌损伤标志物进行比较，结果发现H-FABP 优于其它的生化标志物，入院3h 内其检测准确率达94.7%、 敏感性100%、 特异性100%、阳性预测值93.4%、阴性预测值97%，其它的生化标志物如Myo、CK-MB、cTnI 敏感性分别为72.1%、66.7%、64.9%，特异性分别为97.6%、93%、100%，因此H-FABP 较其它的生化标志物具有更高的敏感性和特异性，对于非ST段抬高型急性心肌梗死的诊断， 特别在AMI 的排除方面具有更高的应用价值。 同样Meng 等[9]通过动物实验发现仅在心肌局部缺血15min 后，H-FABP 就开始动员增加（血中浓度为基线的4 倍），说明H-FABP 为早期心肌损伤的预测指标。 传统的肌红蛋白（Myo）在心肌损伤后1～2h开始升高，12h 达到高峰，24～48h 恢复正常，但骨骼肌含量丰富，其敏感性较高，特异性较差。 而cTnI 发病3～4h 后开始升高，12～24h 达到高峰，7～14d 降到正常， 虽有特异性，但敏感性相对较差，持续时间较长，在ACS 早期诊断以及判断心肌再梗死的价值不大。 Liao 等[10]通过H-FABP 与常用的心肌损伤标记物相比较，H-FABP 具有较高的敏感性（83.3%）， 且升高明显早于cTnI。 H-FABP 与CK-MB、cTnI、Myo 相比具有心肌中含量丰富并有较高的特异性、相对分子量小并可溶等优点， 其诊断早期ACS 的敏感性与特异性也较后者高，可用于ACS 的早期诊断。 H-FABP作为一种心肌损伤生化标志物，与传统的心肌损伤标记物cTnl、Mb、CK-MB 等相比有更好的敏感性和特异性， 对于早期ACS 特别是3h 以内AMI 的早期诊断有重要意义。

衣志勇等[11]也曾对53 例ACS 患者分别于梗死后2h和4h 进行H-FABP、Myo、CK-MB 和cTnI 浓度检测，并同时检测126 名健康者，描绘各自的特征（ROC）曲线并进行了相关分析。 结果发现急性心肌梗死后H-FABP、cTnI、CK-MB、Myo 2h 和4h 的ROC 曲线下面积（AUC）大小依次为H-FABP＞CTnI＞CKMB＞Myo。其2h 和4h 的最佳截断点时灵敏度分别为87.8%、80.3%、61.8%、61.8%和88.1%、83.1%、81.2%、75%。 特异度分别为83.1%、84.1%、62.5%、47.1%和91.5%、96.2%、72.9%、68.5%。 因此可认为HFABP 较cTnI、CK-MB 和Myo 对ACS 早期诊断具有更好的价值。 在心肌标志物动态曲线中，H-FABP 和Myo 的峰型明显前移，2～3h 即具诊断意义， 并在24～48h 回落，而CK-MB、cTnI 曲线明显滞后，4～6h 才具有诊断意义， 曲线48～72h 回落， 因此，H-FABP 和Myo 适用于ACS 早期诊断，而CK-MB 和cTnI 的诊断时间窗口在ACS 的中晚期。还有一些研究也采用不同的统计准确度指标对不同的心肌标志物进行了比较，并得出了相类似结果[12，13]。

3.2 H-FABP 在ACS 早期诊断的价值

自从1988 年开始推荐H-FABP 做为ACS 的早期诊断指标后，许多研究很快肯定了这个推荐。敏感性高、特异性强的生物学特性决定了H-FABP 能作为理想的新型心肌标志物，对于心肌损伤具有早期诊断价值[14]。 国内外许多研究者发现H-FABP 对ACS 的早期诊断有较好的价值。Karthik 等[15]研究发现，胸痛3h 内ACS 患者的H-FABP阳性率为40%，cTnT 阳性率为10%，两者间差异有统计学意义（P＜0.01）；在胸痛3～6 h 内ACS 患者中H-FABP 阳性率也显著高于cTnT （P＜0.01）；而在胸痛6-9h 内ACS 患者中H-FABP 与cTnT 阳性率差异则无统计学意义 （P＞0.05）。 其结果表明， 胸痛发生3h 内H-FABP 就可以对ACS 作出早期诊断， 体现了H-FABP 用于早期诊断ACS的优势。 Chan 等[16]对有胸痛且疑是心肌梗死的患者，连续检测血浆中的H-FABP、cTnI 和CK-MB，结果发现对所有非AMI 的患者，其H-FABP 浓度低于诊断值，而心肌梗死患者H-FABP 浓度显著升高， 两者之间的H-FABP 浓度差异较大，可达30 倍以上。入院患者样本的H-FABP 特异性和阴性预测值（NPV）分别为72%和67%，1h 后都上升到100%，因此，可准确无误地排除非心梗的患者。 而肌钙蛋白的特异性和NPV 分别为51%和51%，CK-MB 为54%和55%，这两种心肌生化标记物达到最佳百分比的时间要比H-FABP 慢7h 左右，因此H-FABP 作为心肌损伤早期诊断的心脏标记物具有较理想的前景。 Tanaka 等[17]对83例胸痛患者进行H-FABP 检测， 结果发现在胸痛发生3h内，H-FABP 的敏感性为93.1%， 与cTnI、CK-MB 和Myo相比其敏感性最高，更有利于ACS 的早期诊断。

凌侠等[18]研究发现，胸痛＜3h ACS 患者的H-FABP 阳性率为40%， cTnI 性率为10%，两者间差异有统计学意义（P＜0.01）；在胸痛3～6h 内ACS 患者中H-FABP 阳性率也显著高于cTnI 阳性率（P＜0.01）；而在胸痛6～9h 内ACS 患者中H-FABP 与cTnI 阳性率差异则无统计学意义 （P＞0.05）。 其结果表明胸痛发生3h 内H-FABP 就可以对ACS作出早期诊断， 体现了H-FABP 用于早期诊断ACS 的优势。 Cui 等[19]对83 例cTnI 阴性的ACS 患者，出现胸痛＜6h测定H-FABP，其诊断ACS 的敏感性为82.9%，特异性为80.8%，诊断的准确性为82.4%，结果表明，与目前临床上最常用的心肌标志物cTnI 相比，H-FABP 具有更好的应用前景。

4 H-FABP 在临床应用中的局限性

H-FABP 作为诊断心肌损伤的血浆标志物有其局限性：（1）相对窄的诊断窗口期，仅限于胸痛发作后的早期；（2）主要依靠肾脏从血浆中清除，在肾功能障碍的病例中可能造成假阳性；（3）H-FABP 虽然有很多临床试验证实其高的灵敏性和特异性，但仍缺乏大规模的临床试验数据支持，因此还需要时间来验证H-FABP 的实用性[20]。

综上所述，H-FABP 是较为理想的新型心肌损伤标志物，其特异的存在于心肌细胞中，能够比较准确地反映心肌损伤程度。 H-FABP 因其分子量小、释放速度快、在血液中出现早、特异性高等优点，已成为近年来国内外都非常关注的早期诊断ACS 的生化指标之一。 H-FABP 在ACS的早期诊断中，相对CK-MB、cTnI、Myo 等心脏标志物有明显的优势，对ACS 的早期诊断有重要的意义。

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