洛铂腹腔灌注联合替吉奥治疗晚期胃癌合并腹水的临床观察

齐瑾+郑玉军+王明吉

[摘要] 目的 观察洛铂腹腔灌注联合替吉奥治疗晚期胃癌合并腹水的疗效和安全性。 方法 依照入选标准，选择经病理学确诊的老年或体力状况较差的晚期胃癌伴腹水患者30例。治疗方案：经B超定位腹腔置管，尽量放尽腹水后，洛铂30 mg/m2腹腔灌注，第1天；替吉奥口服：体表面积（BSA）＜1.25 m2者，40 mg，2次/d；BSA 1.25～1.50 m2者， 50 mg，2次/d；BSA≥1.50 m2者，60 mg，2次/d，连服14 d。21 d为1个周期，2个周期后评价疗效，观察有效率、疾病控制率、生活质量改善情况及毒副反应。 结果 30例患者中完全缓解0例，部分缓解12例，稳定13例，进展5例，有效率为40.0％，疾病控制率为83.3％。12例患者经1～2周期化疗后腹水全部消失，8例患者腹水明显减少，10例无明显变化。主要毒副反应为骨髓抑制、胃肠道反应及疲乏，其中骨髓抑制以白细胞减少、血小板减少、贫血为主，胃肠道反应以恶心/呕吐、腹泻为主，大多为Ⅰ～Ⅱ级，Ⅲ级及以上白细胞减少、血小板减少分别占6.7％和3.3%，无严重肝、肾毒性及心脏毒性，无手足综合征，无腹膜反应，无治疗相关性死亡。 结论 洛铂腹腔灌注联合替吉奥治疗老年或体力状况较差的合并腹水的晚期胃癌效果较高，毒性作用较小，可明显改善患者的生活质量。

[关键词] 洛铂；腹腔灌注；替吉奥；胃癌；腹水

[中图分类号] R735.2[文献标识码] A[文章编号] 1674-4721（2014）05（b）-0092-04

Clinical observatioin of lobaplatin intraperitoneal combined with gimeracil and oteracil potassium capsules in treatment of advanced gastric cancer with ascites

QI Jin ZHENG Yu-jun WANG Ming-ji

Department of Oncology,Dalian Municipal Friendship Hospital,Dalian 116001,China

[Abstract] Objective To observe the curative effect and safety of lobaplatin combined with gimeracil and oteracil potassium capsules for advanced gastric cancer with ascites.Methods Following inclusion criteria,30 cases of elderly or poor performance status patients with advanced gastric cancer with ascites who were confirmed by pathology were enrolled.And locationed by B-ultrasonic wave and given puncturing and inserting catheter,were given 30 mg/m2 lobaplatin intraperitoneal,the first day;gimeracil and oteracil potassium capsules taken orally,body surface area(BSA)＜1.25 m2, 40 mg,2 times a day;BSA 1.25-1.50 m2,50 mg,2 times a day;BSA≥1.50 m2,60 mg,2 times a day,for continuous taking 14 days.21 days for a cycle.The curative effect was evaluated after 2 cycles,the response rate (RR),disease control rate (DCR),quality of life improvement and side reaction was observed.Results Curative effects of 30 patients were evaluated.Complete remission (CR) was recorded in 0 patient,partial responses (PR) were 12 patients,no relieve (NR) were 13 patients,progression of disease were 5 patients.The RR was 40.0%,DCR was 83.3%.Ascites of 12 patients were completely disappeared and 8 patients were obviously reduced and 10 patients had no changes.The main side reactions were bone marrow depression,gastrointestinal reaction,fatigue.Leukopenia,thrombocytopenia and anemia were predominant in bone marrow depression.Nausea/vomiting and diarrhea were predominant in gastrointestinal reaction.Most were class Ⅰ to Ⅱ,the ratio of class Ⅲ and above in leukopenia and thrombocytopenia were 6.7％ and 3.3％,respectively.There was no serious liver toxicity,renal toxicity and cardiac toxicity,no hand foot syndrome,no peritoneal reaction,and no treatment related death.Conclusion Lobaplatin intraperitoneal combined with oteracil porassium capsules taking orally on advanced gastric cancer with ascites is effective,and the side reaction is low,and can improve the quality of life.

[Key words] Lobaplatin;Intraperitoneal;Gimeracil and Oteracil Potassium Capsules;Gastric cancer;Ascites

胃癌是人类最常见的恶性肿瘤之一，据国际癌症研究机构最新数据显示，全球每年胃癌新发病例为989 000例，占所有癌症新发病例的7.8％，仅次于肺癌、乳腺癌和结直肠癌。每年胃癌死亡病例为738 000例，占癌症相关死亡的97％，仅次于肺癌[1]。20世纪70年代胃癌的发病率曾高居各肿瘤之首，近年来胃癌的发病率呈下降趋势[2-5]。我国是胃癌的高发区，胃癌年患病率和死亡率均是世界平均水平的2倍多。胃癌死亡率占我国恶性肿瘤的第一位[6]，目前仍呈上升趋势。由于其发病隐匿，我国胃癌早诊率低，发现时多属中晚期，失去了手术机会，即使能手术治疗，术后复发率仍高达50％以上[7]，其中有50％为腹膜种植转移[8]，术后5年生存率也仅为10％～49％[9]。腹膜种植转移产生大量腹水，引起腹胀、腹痛、食欲下降等症状，导致体力状况更差，全身进一步衰竭，因此，有效控制癌性腹水对延长患者的生命、改善生活质量有重要的现实意义。临床上对于老年、体力状况差的患者一般不建议静脉化疗，治疗方法有限。本院2011年6月～2013年6月应用洛铂腹腔灌注联合替吉奥治疗老年或体力状况较差的晚期胃癌伴腹水患者，观察其疗效及毒副作用，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 入选标准

①年龄66～80岁或年龄≤65岁但KPS评分为50～70分；②病理组织学证实为胃或胃食管结合部腺癌；③晚期胃癌伴腹水；④有可测量病灶；⑤预期寿命≥3个月；⑥未接受过化疗或经系统、正规新辅助、辅助化疗结束超过6个月出现进展；⑦未接受过放疗或放疗结束＞4周；⑧无心、肺、肝、肾等主要器官的功能障碍；⑨2011年6月1日～2013年6月1日本院的住院患者。

1.2 排除标准

①对氟尿嘧啶或铂类过敏，或代谢障碍者；②伴有吞咽困难、完全或不全消化道梗阻、消化道活动性出血、穿孔等致口服替吉奥有困难者；③严重或不能控制的慢性系统疾病；④有症状的脑转移者；⑤无行为能力者，医学或伦理学原因影响研究继续进行者；⑥合用研究方案外抗肿瘤药物者。

1.3 病例资料

依照入选标准，选择年龄＞65岁或年龄≤65岁但KPS评分为50～70分的晚期胃癌伴腹水患者30例。其中年龄66～80岁的有18例，年龄≤65岁但KPS评分为50～70分的有12例。13例为手术后出现肝、肺、腹腔等转移，17例为确诊时已有肝、肺、腹腔等转移不能行手术治疗。

1.4 治疗方法

所有患者均经B超定位行腹腔穿刺置管术。选B超显示最佳穿刺处进针，置入中心静脉导管，接上引流袋放液。依患者耐受性决定引流速度，引流速度＜500 ml/h，放液未完次日再放，尽量放尽腹水，待不再有腹水流出后注入5%葡萄糖100 ml+洛铂30 mg/m2，患者在注药后嘱其变动体位，以便药物能与腹膜充分接触，同时采用各种全身支持治疗的措施。同一日始给予替吉奥口服：体表面积（BSA）＜1.25 m2者，40 mg，2次/d；BSA 1.25～1.50 m2者，50 mg，2次/d；BSA≥1.50 m2者，60 mg，2次/d，第1～14天。21 d为1个周期，2个周期后评价疗效，观察有效率（RR）、疾病控制率（DCR）、生活质量改善情况及毒副反应。

1.5 疗效评价标准

近期疗效采用实体瘤的疗效评价标准（RECIST）[10]进行评价：完全缓解（CR）为病灶全部消失；部分缓解（PR）为病灶最长径之和缩小≥30％；稳定（SD）为病灶在PR基础上没有明显缩小、在疾病进展（PD）基础上没有增加，处于两者之间；PD为病灶的最长径之和增加≥20％。有效率（RR）=（CR+PR）例数/总例数×100％，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）例数/总例数×100％。毒副反应按WHO抗癌药物急性和亚急性毒性反应分度标准[11]进行评价：分为0～Ⅳ级。

2 结果

2.1 近期疗效

30例患者均可评价疗效，其中CR 0例，PR 12例，SD 13例，PD 5例，RR为40.0％，DCR为83.3％。

2.2 生活质量改善情况

12例患者经1～2个疗程化疗后腹水全部消失；8例腹水明显减少，腹胀、腹痛等症状明显缓解，食欲、睡眠、体力状况明显改善，使患者生活质量明显提高；10例腹水无明显变化。

2.3 毒副反应

主要毒副反应为骨髓抑制、胃肠道反应及疲乏。其中白细胞减少占33.3％（10/30），其中Ⅰ～Ⅱ级占26.7％（8/30），Ⅲ级及以上占6.7％（2/30）；血小板减少占20.0％（6/30），其中Ⅰ～Ⅱ级占16.7％（5/30），Ⅲ级及以上占3.3％（1/30）；贫血占16.7％（5/30），均为Ⅰ～Ⅱ级；疲乏占50.0%（15/30），恶心、呕吐占46.7％（14/30），腹泻占23.3%（7/30），口腔炎占3.3％（1/30），均为Ⅰ～Ⅱ级；无严重肝、肾毒性及心脏毒性，无手足综合征，无腹膜反应，无治疗相关性死亡。

3 讨论

化疗是晚期胃癌的主要治疗手段，老年/体力状况差的晚期胃癌患者由于肝、肾功能减退，骨髓造血功能差，合并多种基础疾病等原因大多不能耐受常规静脉化疗。替吉奥是新一代氟尿嘧啶类口服抗癌药，由替加氟、吉美司特、奥替拉西钾组成的复方制剂。替加氟为抗肿瘤药氟尿嘧啶的一种口服前体药物，替加氟所产生的氟尿嘧啶在体内极不稳定，易被在正常组织和肿瘤中的二氢嘧啶脱氢酶快速降解（达85％以上）而失活[12]。由于二氢嘧啶脱氢酶的活性及其mRNA数量存在明显的个体差异，致使替加氟的口服生物利用度在不同患者间的变化幅度高达77％，直接影响了它的抗肿瘤疗效和临床适用性。替吉奥中所含吉美司特是一种强力二氢嘧啶脱氢酶抑制剂，体外抑制二氢嘧啶脱氢酶的作用较氟尿嘧啶高约200倍[13]，故能通过有效减缓氟尿嘧啶的分解、延长药物作用时间而提高替加氟的抗肿瘤效力，同时降低患者对替加氟治疗的个体差异程度。替吉奥中加入奥替拉西钾的目的则在于借助其口服后能选择性地分布在胃肠道中并抑制氟尿嘧啶的磷酸核糖化，由此预防氟尿嘧啶磷酸化相关胃肠道毒性[13]。国外临床研究[14]显示，替吉奥单药作为转移性或复发性老年胃癌患者的一线治疗有效率为28.9%，疾病控制率为68.9%，毒副作用可耐受，对于体力状况较差的患者，如腹膜种植、低KPS评分、肾功能低下等，替吉奥亦可使之生存获益。

恶性腹水是晚期恶性肿瘤的常见并发症，患者预后差，平均生存期约20周，但原发灶不同，预后有差异，以胃肠道来源的恶性腹水最差，生存期仅12～20周。腹腔大量积液易使患者出现胸闷、腹胀、呼吸困难、食欲下降等临床症状，严重影响晚期肿瘤患者的生活质量，因此控制腹水对改善晚期肿瘤患者的生活质量尤为重要。腹腔化疗是恶性腹水局部治疗的重要手段，其优点是使腹腔内较长时间保持高药物浓度，增加药物与肿瘤的接触面积，通过扩散及渗透作用使药物直接对肿瘤起杀伤作用，也通过腹膜吸收缓慢进入血液循环，长时间内维持一定的血药浓度；另外也可通过毛细血管和淋巴管分别进入肝和腹腔后淋巴结，直接对该处的癌灶进行治疗；腹腔化疗同时可逆转肿瘤细胞的耐药性，降低化疗药物全身的毒性作用。

目前采用腔内灌注顺铂、卡铂、博来霉素、IL-2等常规药物控制腹水，总体疗效欠佳。洛铂是第3代铂类抗癌药物，研究表明[15]，该药具有多项新的优势，其稳定性好，抗瘤谱广，抗瘤活性强，其作用与第1代的顺铂和第2代的卡铂相当，特别是与顺铂没有交叉耐药性，而毒性与卡铂类似[16]。国内有研究结果显示[17]，洛铂灌注治疗胸腔积液有效率为80.0％，腹水有效率为66.7％，且毒副作用低，无明显肾毒性、神经毒性及耳毒性，胃肠道反应及对血白细胞的抑制较轻微。尤其既往接受过胸腹腔顺铂或卡铂灌注治疗的患者有效率为70.0％，提示可作为顺铂或卡铂胸腹腔灌注治疗失败后的有效选择。

本研究结果显示，有效率为40.0％，疾病控制率为83.3％。12例患者经1～2个疗程化疗后腹水全部消失，8例腹水明显减少，腹胀、腹痛等症状明显缓解，食欲、睡眠、体力状况明显改善，使患者生活质量明显提高。主要毒副反应为骨髓抑制、胃肠道反应及疲乏，多为Ⅰ～Ⅱ级，患者均可耐受。可见洛铂腹腔灌注联合替吉奥口服治疗晚期胃癌合并腹水疗效较高，肿瘤控制率高，毒副作用较小，可明显改善患者的生活质量，且洛铂腹腔灌注操作方便，替吉奥可于家中服用，特别适宜于年老体弱、不适合静脉化疗的患者，值得临床进一步推广。

[参考文献]

[1]Ferlay J，Shin HR，Bray F，et al.Estimates of worldwide burden of cancer in 2008：GLOBOCAN 2008[J].Int J Cancer，2010，127（12）：2893-2917.

[2]Parkin DM，Stjernsward J，Muir CS.Estimates of the worldwide frequency of twelve major cancers[J].Bull World Health Organ，1984，62（2）：163-182.

[3]Jing JJ，Liu HY，Hao JK，et al.Gastric cancer incidence and mortality in Zhuanghe，China，between 2005 and 2010[J].World J Gastroenterol，2012，18（11）：1262-1269.

[4]Truong Minh P，Fujino Y，Yoshinura T，et al.Mortality and incidence rates of stomach cancer in the JACC Study[J].J Epidemiol，2005，15（Suppl 2）：S89-S97.

[5]Asomband AW，Kelly P.Gastric cancer in Africa：what do we know about incidence and risk factors[J].Trans R Soc Trop Med Hyg，2012，106（2）：69-74.

[6]孙秀娣，牧人，周有尚，等.中国胃癌死亡率20年变化情况分析及其发展趁势预测[J].中华肿瘤杂志，2004，26（1）：4-9.

[7]Higuchi K，Phan A，Ajani JA.Gastric cancer：advances in adjuvantand adjunct therapy[J].Cure Treat Options Oncol，2003，4（5）：413-419.

[8]Maehara Y，Hasuda S，Koga T，et a1.Postoperative outcome and sites of recurrence in patients following curative resection of gastric cancer[J].Br J Surg，2000，87（3）：353-357.

[9]季加孚.胃癌外科治疗研究现状与发展趋势[J].医学研究杂志，2008，37（1）：4.

[10]Millar JW，Hunfer AM，Home NW.Intrapleural immunotherapy with CP in recurrent m alignant pleural effusions[J].Thorax，1980，35（12）：856.

[11]Roth AD，Ajani J.Docetaxel-based chemotherapy in the treatment of gastric cancer[J].Ann Oncol，2003，14（Suppl 2）：ii41-44.

[12]Hoff PM.The tegafur-based dihydropyrimidine dehydrogenase inhibitory fluoropyrimidines，UFT/leucovorin （ORZEL） and S-1：a review of their clinical development and therapeutic potential[J].Invest New Drugs，2000，18（4）：331-342.

[13]白坂哲彦，佃守，犬山征夫他.新规经口抗癌剂TS-1（S-1）[J].癌症化学瘵法，2001，28（6）：855-864.

[14]Kang Y，Lee J，Min Y，et al.A randomized multi-center phase Ⅱ trial of capecitabine （X） versus S-1 （S） as first-line treatment in elderly patients with metastatic or recurrent unresectable gastric cancer[J].J Clin Oncol，2007，25（18S）：4546.

[15]杨柳青，秦叔逵.第3代铂类药物洛铂的研究新进展[J].临床肿瘤学杂志，2009，14（12）：1134-1139.

[16]McKeage MJ.Lobaplatin：a new antitumour platinum drug[J].Expert Opin Investig Drugs，2001，10（1）：119-128.

[17]田欣，张振勇，吴丽娜，等.洛铂腔内灌注治疗恶性胸腹腔积液的临床观察[J].临床肿瘤学杂志，2013，18（8）：740-742.

（收稿日期：2014-04-08本文编辑：郭静娟）

[作者简介] 齐瑾，女，辽宁盘锦人，主治医师，硕士，主要从事肿瘤内科临床研究。郑玉军，女，辽宁大连人，主任医师，硕士，主要从事肿瘤内科临床研究。王明吉，男，辽宁大连人，副主任医师，硕士，主要从事肿瘤内科临床研究