齐拉西酮联合艾司西酞普兰治疗难治性抑郁症的效果观察

[摘要] 目的 探讨齐拉西酮联合艾司西酞普兰治疗难治性抑郁症（TRD）的效果与安全性。 方法 将60例TRD患者随机分为研究组（齐拉西酮联合艾司西酞普兰）和对照组（单用艾司西酞普兰），每组各30例，疗程8周。治疗前及治疗后第2、4、6、8周分别采用汉密尔顿抑郁量表（HAMD）、不良反应量表（TESS）评定疗效和不良反应。 结果 研究组总有效率为70.0%，对照组总有效率为43.3%，差异有统计学意义（χ2=4.34，P<0.05）。治疗2周末研究组HAMD评分较对照组明显下降，差异有统计学意义（P<０.05）。治疗8周后，两组间HAMD比较差异有统计学意义（P<0.01），两组间TESS评分差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 齐拉西酮联合艾司西酞普兰治疗TRD的效果较佳，安全性高。

[关键词] 齐拉西酮；艾司西酞普兰；难治性抑郁症；疗效

[中图分类号] R749.4[文献标识码] A[文章编号] 1674-4721（2014）05（a）-0038-03

Effect observation of escitalopram combination with ziprasidone in the treatment of treatment-resistant depression

LI Xin-fen

Xinyang Mental Hospital of Henan Province,Xinyang 464000,China

[Abstract] Objective To compare the curative effect and safety of ziprasidone and esicitalopram in the treatment of treatment-resistant depression. Methods 60 patients with treatment-resistant depression were divided into study group (escitalopram combination with ziprasidone) and control group (alone esicitalopram),each group of 30 cases,the course of 8 weeks.Hamilton depressive scale (HAMD) and treatment emergent symptom scale (TESS) were used to evaluate the efficacy and adverse reactions before and after treatment 2,4,6,8 weeks. Results The total effective rates of study group and control group were 70.0% and 43.3% respectively,there was significant difference between two groups (χ2=4.34,P<0.05).The HAMD scores in study group was significantly lower than that of the control group after 2 weeks.After 8 weeks,the HAMD in the two groups,the difference was statistically significant (P<0.01),the TESS scores in the two groups,there was no statistically significant difference (P>0.05). Conclusion Ziprasidone combined with esicitalopram in the treatment of treatment-resistant depression has better efficacy and high safety.

[Key words] Ziprasidone;Esicitalopram;Treatment-resistant depression;Efficacy

艾司西酞普兰治疗抑郁症有较好的效果，但仍有部分难治性患者不能取得满意的效果。有文献[1]报道，齐拉西酮能提高难治性抑郁症（treatment-resistant depression，TRD）的临床疗效。本研究采用齐拉西酮联合艾司西酞普兰治疗TRD取得较好的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012年1～12月在本院门诊及住院的60例TRD患者为研究对象，所有患者均符合中国精神障碍分类与诊断标准第3版抑郁发作的诊断标准；年龄18～60岁，病程＞3年；汉密尔顿抑郁量表（HAMD）前17项总分≥18分[2]（＞20分为抑郁状态，＜7分为无抑郁状态）；停药>3周作为清洗期。符合TRD的诊断标准；曾使用＞2种作用机制不同的抗抑郁药足量、足疗程治疗后仍无效的抑郁症患者。排除有严重躯体疾病、有精神活性物质滥用或依赖、妊娠及哺乳期妇女、有严重精神病性症状和自杀倾向者。将所有患者随机分为两组，研究组（艾司西酞普兰联合齐拉西酮）男12例，女18例，平均年龄（30.2±9.7）岁，平均病程（6.2±3.5）年，HAMD（34.12±8.31）分。对照组（单用艾司西酞普兰）男11例，女19，平均年龄（29.6±9.4）岁，平均病程（6.7±3.8）年，HAMD（33.81±8.09）分。两组患者的性别、年龄、病程、HAMD评分等一般资料差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

研究组患者给予草酸艾司西酞普兰（山东京卫制药有限公司，批号：1109201）5～30 mg/d，平均（15.4±10.3） mg/d；齐拉西酮（江苏恩华药业股份有限公司，批号：20111107）20～80 mg/d。对照组单用草酸艾司西酞普兰5～30 mg/d，平均（16.1±10.9） mg/d。有睡眠障碍者合并使用苯二氮■类药物。疗程8周。在治疗前及治疗后第2、4、6、8周分别进行HAMD评分，治疗中出现的不良反应使用症状量表（TESS）评价[2]（0～4级评定）。以HAMD减分率≥75%为痊愈，≥50%且＜75%为显著进步，≥25%且＜50%为进步，＜25%为无效。在治疗前及治疗8周检查血常规，肝、肾功能，心、脑电图等。

1.3 统计学处理

所得数据采用SPSS 10.0统计软件进行处理，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效的比较

研究组痊愈5例，显著进步8例，进步8例，无效9例，总有效率为70.0%；对照组痊愈2例，显著进步4例，进步7例，无效17例，总有较率为43.3%。两组比较差异有统计学意义（χ2=4.34，P<0.05）。

2.2 两组治疗前后HAMD评分的比较

治疗2周末研究组HAMD评分与治疗前比较有显著性下降（P<0.05）；治疗4周末研究组HAMD评分与治疗前比较差异有统计学意义（P<0.01），对照组HAMD评分与治疗前比较差异有统计学意义（P<0.05）；治疗8周末两组HAMD评分与治疗前比较差异有统计学意义（P<0.01）；至4周末两组间HAMD评分比较差异有统计学意义（P<0.05）（表1）。

表1 两组治疗前后HAMD评分的比较（分，x±s）

与同组治疗前比较，*P<0.05、#P<0.01；与对照组比较，△P<0.05

2.3 两组治疗后TESS评分的比较

治疗后两组间TESS评分差异无统计学意义（P>0.05）（表2）。

表2 两组治疗后TESS评分的比较（分，x±s）

与对照组比较，*P>0.05

2.4 两组不良反应的比较

研究组发生不良反应12例（40.0%），其中头痛、头昏3例，胃肠道反应3例，失眠、多梦2例，嗜睡、乏力2例，体重下降2例。对照组发生不良反应10例（33.3%），其中头痛、头昏3例，嗜睡、乏力2例，胃肠反应2例，失眠、多梦2例，焦虑、心烦1例。两组不良反应基本相似，反应均较轻，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

TRD患者是指经由两种不同类型的抗抑郁药足量治疗仍不见疗效者，占抑郁症患者的20%[3]。TRD的发病与单胺类神经递质传递功能下降有关，其中以5-羟色胺（5-HT）作用最明显。另外，与去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA）等神经递质的含量及其受体功能异常也相关[4]。TRD患者存在5-HT摄取机制障碍，血小板中5-HT含量显著低于一般患者，因而引发TRD[5]。同时，神经解剖学和神经影像学研究发现，抑郁症患者的大脑结构存在广泛性的皮质及皮质下结构功能低下，特别是前额叶萎缩和海马神经细胞功能活性下降，其严重程度与患者的病情和病程呈正相关，可导致明显的情感和认知障碍[6]，使抑郁症的病情成为难治性。非典型抗精神病药物作为增效剂合并使用可以提高TRD的疗效[7]，其作用机制可能是非典型抗精神病药物与5-HT受体、谷氨酸受体具有相对较高的亲和力，因此可以通过调节DA功能和激动5-HT2A受体而发挥抗抑郁作用或增强抗抑郁药的疗效[8]。

齐拉西酮是新一代非典型性抗精神病药物，是多巴胺D2受体、5-HT2A、5-HT2c和5-HT1受体的拮抗剂，又是5-HT1A受体的激动剂，同时还是5-HT和NE再摄取的抑制剂[9]，同时，齐拉西酮还具有神经细胞保护作用，对损伤的大脑海马神经元具有保护作用，激活其细胞的活性[10]，因而能改善患者的认知功能，能够有效消徐抑郁、焦虑症状[11]。齐拉西酮对其他受体作用相对较小，因而不产生抗胆碱能、抗组胺能、过度镇静以及锥体外系反应等。

本研究结果显示，治疗8周后研究组的总有效率为70.0%，对照组的总有效率为43.3%，两组差异有统计学意义，说明联合使用齐拉西酮对TRD有显著的增效作用。治疗2周末时研究组HAMD减分与对照组相比差异有统计学意义，治疗4周末起两组间HAMD评分比较差异有统计学意义，治疗8周末两组HAMD减分与治疗前比较差异有统计学意义，说明两组对TRD的治疗均有效，但联合齐拉西酮治疗后显效更快，疗效更好。

有学者认为，应用抗精神病药物作为增效剂能提高抗抑郁效果，但也增加了不良反应，减低了患者的依从性，影响治疗效果[12]。本研究结果显示，两组治疗8周末TESS比较差异无统计学意义（P>0.05），研究组发生不良反应12例（40.0%），对照组发生不良反应10例（33.3%），两组差异无统计学意义。由于齐拉西酮的受体作用特点，合并用药时未增加两药不良反应的风险，反应程度较轻，无需特殊处理，患者依从性好，整个观察过程没有脱落者。

综上所述，小剂量齐拉西酮联合艾司西酞普兰治疗TRD起效快、疗效好、安全性高，临床可以选择应用。

[参考文献]

[1]李智敏，张尚联，曹丽华，等.齐拉西酮治疗难治性抑郁的对照研究[J].临床精神医学杂志，2010，20（2）：125.

[2]沈渔邨.精神病学[M].4版.北京：人民卫生出版社，2005：202-206.

[3]江开达.抑郁障碍防治指南[M].北京：北京大学医学出版社，2007：62.

[4]刘美玲，刘晓军，高秀春.帕利哌酮缓释片辅助治疗难治性抑郁症的疗效与安全性[J].中国健康心理学杂志，2012， 20（10）：1453.

[5]李霞，蔡军，陆峥，等.难治性抑郁症患者血小板5羟色胺水平分析[J].中国行为医学科学，2007，16（12）：1088-1089.

[6]任力杰，陆兵勋，吴明祥，等.抑郁症患者工作记忆损害与磁共振扩散张量成像部分各向异性值相关性的研究[J].中华行为医学与脑科学杂志，2010，19（4）：325-327.

[7]Vista E，Colom F.Therapeutic options in treatment resistant depression[J].Ann Med，2011，43（7）：512-530.

[8]陈静，陆峥.非典型抗精神病药治疗难治性抑郁症[J].上海精神医学，2004，16（5）：301-303.

[9]潘桂花，李华芳.新型抗精神病药一齐拉西酮[J].中国新药与临床杂志，2003，22（12）：746.

[10]乔昱婷，彭正午，薛芬，等.齐拉西酮对脂多糖损伤的海马神经元活性及磷酸化细胞外信号调节激的1/2和B细胞淋巴瘤因子2表达的影响[J].中华精神科杂志，2012， 45（6）：363.

[11]Schmidt AW，Lebel LA，Howard HR Jr，et al.Ziprasidone：a novel antipsychotics agent with a unique human recepetor binding profile[J].Eur J Pharmacol，2001，425（3）：197-201.

[12]孟祥军，刘振静，李玉焕，等.艾司西酞普兰合并动力性分析治疗难治性抑郁症临床疗效观察[J].中华行为医学与脑科学杂志，2010，19（10）：922.

（收稿日期：2014-03-18本文编辑：林利利）

[作者简介] 李新峰（1966-），男，本科，学士学位，副主任医师，科主任，研究方向：精神疾病的诊断与治疗

2.2 两组治疗前后HAMD评分的比较

治疗2周末研究组HAMD评分与治疗前比较有显著性下降（P<0.05）；治疗4周末研究组HAMD评分与治疗前比较差异有统计学意义（P<0.01），对照组HAMD评分与治疗前比较差异有统计学意义（P<0.05）；治疗8周末两组HAMD评分与治疗前比较差异有统计学意义（P<0.01）；至4周末两组间HAMD评分比较差异有统计学意义（P<0.05）（表1）。

表1 两组治疗前后HAMD评分的比较（分，x±s）

与同组治疗前比较，*P<0.05、#P<0.01；与对照组比较，△P<0.05

2.3 两组治疗后TESS评分的比较

治疗后两组间TESS评分差异无统计学意义（P>0.05）（表2）。

表2 两组治疗后TESS评分的比较（分，x±s）

与对照组比较，*P>0.05

2.4 两组不良反应的比较

研究组发生不良反应12例（40.0%），其中头痛、头昏3例，胃肠道反应3例，失眠、多梦2例，嗜睡、乏力2例，体重下降2例。对照组发生不良反应10例（33.3%），其中头痛、头昏3例，嗜睡、乏力2例，胃肠反应2例，失眠、多梦2例，焦虑、心烦1例。两组不良反应基本相似，反应均较轻，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

TRD患者是指经由两种不同类型的抗抑郁药足量治疗仍不见疗效者，占抑郁症患者的20%[3]。TRD的发病与单胺类神经递质传递功能下降有关，其中以5-羟色胺（5-HT）作用最明显。另外，与去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA）等神经递质的含量及其受体功能异常也相关[4]。TRD患者存在5-HT摄取机制障碍，血小板中5-HT含量显著低于一般患者，因而引发TRD[5]。同时，神经解剖学和神经影像学研究发现，抑郁症患者的大脑结构存在广泛性的皮质及皮质下结构功能低下，特别是前额叶萎缩和海马神经细胞功能活性下降，其严重程度与患者的病情和病程呈正相关，可导致明显的情感和认知障碍[6]，使抑郁症的病情成为难治性。非典型抗精神病药物作为增效剂合并使用可以提高TRD的疗效[7]，其作用机制可能是非典型抗精神病药物与5-HT受体、谷氨酸受体具有相对较高的亲和力，因此可以通过调节DA功能和激动5-HT2A受体而发挥抗抑郁作用或增强抗抑郁药的疗效[8]。

齐拉西酮是新一代非典型性抗精神病药物，是多巴胺D2受体、5-HT2A、5-HT2c和5-HT1受体的拮抗剂，又是5-HT1A受体的激动剂，同时还是5-HT和NE再摄取的抑制剂[9]，同时，齐拉西酮还具有神经细胞保护作用，对损伤的大脑海马神经元具有保护作用，激活其细胞的活性[10]，因而能改善患者的认知功能，能够有效消徐抑郁、焦虑症状[11]。齐拉西酮对其他受体作用相对较小，因而不产生抗胆碱能、抗组胺能、过度镇静以及锥体外系反应等。

本研究结果显示，治疗8周后研究组的总有效率为70.0%，对照组的总有效率为43.3%，两组差异有统计学意义，说明联合使用齐拉西酮对TRD有显著的增效作用。治疗2周末时研究组HAMD减分与对照组相比差异有统计学意义，治疗4周末起两组间HAMD评分比较差异有统计学意义，治疗8周末两组HAMD减分与治疗前比较差异有统计学意义，说明两组对TRD的治疗均有效，但联合齐拉西酮治疗后显效更快，疗效更好。

有学者认为，应用抗精神病药物作为增效剂能提高抗抑郁效果，但也增加了不良反应，减低了患者的依从性，影响治疗效果[12]。本研究结果显示，两组治疗8周末TESS比较差异无统计学意义（P>0.05），研究组发生不良反应12例（40.0%），对照组发生不良反应10例（33.3%），两组差异无统计学意义。由于齐拉西酮的受体作用特点，合并用药时未增加两药不良反应的风险，反应程度较轻，无需特殊处理，患者依从性好，整个观察过程没有脱落者。

综上所述，小剂量齐拉西酮联合艾司西酞普兰治疗TRD起效快、疗效好、安全性高，临床可以选择应用。

[参考文献]

[1]李智敏，张尚联，曹丽华，等.齐拉西酮治疗难治性抑郁的对照研究[J].临床精神医学杂志，2010，20（2）：125.

[2]沈渔邨.精神病学[M].4版.北京：人民卫生出版社，2005：202-206.

[3]江开达.抑郁障碍防治指南[M].北京：北京大学医学出版社，2007：62.

[4]刘美玲，刘晓军，高秀春.帕利哌酮缓释片辅助治疗难治性抑郁症的疗效与安全性[J].中国健康心理学杂志，2012， 20（10）：1453.

[5]李霞，蔡军，陆峥，等.难治性抑郁症患者血小板5羟色胺水平分析[J].中国行为医学科学，2007，16（12）：1088-1089.

[6]任力杰，陆兵勋，吴明祥，等.抑郁症患者工作记忆损害与磁共振扩散张量成像部分各向异性值相关性的研究[J].中华行为医学与脑科学杂志，2010，19（4）：325-327.

[7]Vista E，Colom F.Therapeutic options in treatment resistant depression[J].Ann Med，2011，43（7）：512-530.

[8]陈静，陆峥.非典型抗精神病药治疗难治性抑郁症[J].上海精神医学，2004，16（5）：301-303.

[9]潘桂花，李华芳.新型抗精神病药一齐拉西酮[J].中国新药与临床杂志，2003，22（12）：746.

[10]乔昱婷，彭正午，薛芬，等.齐拉西酮对脂多糖损伤的海马神经元活性及磷酸化细胞外信号调节激的1/2和B细胞淋巴瘤因子2表达的影响[J].中华精神科杂志，2012， 45（6）：363.

[11]Schmidt AW，Lebel LA，Howard HR Jr，et al.Ziprasidone：a novel antipsychotics agent with a unique human recepetor binding profile[J].Eur J Pharmacol，2001，425（3）：197-201.

[12]孟祥军，刘振静，李玉焕，等.艾司西酞普兰合并动力性分析治疗难治性抑郁症临床疗效观察[J].中华行为医学与脑科学杂志，2010，19（10）：922.

（收稿日期：2014-03-18本文编辑：林利利）

[作者简介] 李新峰（1966-），男，本科，学士学位，副主任医师，科主任，研究方向：精神疾病的诊断与治疗

2.2 两组治疗前后HAMD评分的比较

治疗2周末研究组HAMD评分与治疗前比较有显著性下降（P<0.05）；治疗4周末研究组HAMD评分与治疗前比较差异有统计学意义（P<0.01），对照组HAMD评分与治疗前比较差异有统计学意义（P<0.05）；治疗8周末两组HAMD评分与治疗前比较差异有统计学意义（P<0.01）；至4周末两组间HAMD评分比较差异有统计学意义（P<0.05）（表1）。

表1 两组治疗前后HAMD评分的比较（分，x±s）

与同组治疗前比较，*P<0.05、#P<0.01；与对照组比较，△P<0.05

2.3 两组治疗后TESS评分的比较

治疗后两组间TESS评分差异无统计学意义（P>0.05）（表2）。

表2 两组治疗后TESS评分的比较（分，x±s）

与对照组比较，*P>0.05

2.4 两组不良反应的比较

研究组发生不良反应12例（40.0%），其中头痛、头昏3例，胃肠道反应3例，失眠、多梦2例，嗜睡、乏力2例，体重下降2例。对照组发生不良反应10例（33.3%），其中头痛、头昏3例，嗜睡、乏力2例，胃肠反应2例，失眠、多梦2例，焦虑、心烦1例。两组不良反应基本相似，反应均较轻，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

TRD患者是指经由两种不同类型的抗抑郁药足量治疗仍不见疗效者，占抑郁症患者的20%[3]。TRD的发病与单胺类神经递质传递功能下降有关，其中以5-羟色胺（5-HT）作用最明显。另外，与去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA）等神经递质的含量及其受体功能异常也相关[4]。TRD患者存在5-HT摄取机制障碍，血小板中5-HT含量显著低于一般患者，因而引发TRD[5]。同时，神经解剖学和神经影像学研究发现，抑郁症患者的大脑结构存在广泛性的皮质及皮质下结构功能低下，特别是前额叶萎缩和海马神经细胞功能活性下降，其严重程度与患者的病情和病程呈正相关，可导致明显的情感和认知障碍[6]，使抑郁症的病情成为难治性。非典型抗精神病药物作为增效剂合并使用可以提高TRD的疗效[7]，其作用机制可能是非典型抗精神病药物与5-HT受体、谷氨酸受体具有相对较高的亲和力，因此可以通过调节DA功能和激动5-HT2A受体而发挥抗抑郁作用或增强抗抑郁药的疗效[8]。

齐拉西酮是新一代非典型性抗精神病药物，是多巴胺D2受体、5-HT2A、5-HT2c和5-HT1受体的拮抗剂，又是5-HT1A受体的激动剂，同时还是5-HT和NE再摄取的抑制剂[9]，同时，齐拉西酮还具有神经细胞保护作用，对损伤的大脑海马神经元具有保护作用，激活其细胞的活性[10]，因而能改善患者的认知功能，能够有效消徐抑郁、焦虑症状[11]。齐拉西酮对其他受体作用相对较小，因而不产生抗胆碱能、抗组胺能、过度镇静以及锥体外系反应等。

本研究结果显示，治疗8周后研究组的总有效率为70.0%，对照组的总有效率为43.3%，两组差异有统计学意义，说明联合使用齐拉西酮对TRD有显著的增效作用。治疗2周末时研究组HAMD减分与对照组相比差异有统计学意义，治疗4周末起两组间HAMD评分比较差异有统计学意义，治疗8周末两组HAMD减分与治疗前比较差异有统计学意义，说明两组对TRD的治疗均有效，但联合齐拉西酮治疗后显效更快，疗效更好。

有学者认为，应用抗精神病药物作为增效剂能提高抗抑郁效果，但也增加了不良反应，减低了患者的依从性，影响治疗效果[12]。本研究结果显示，两组治疗8周末TESS比较差异无统计学意义（P>0.05），研究组发生不良反应12例（40.0%），对照组发生不良反应10例（33.3%），两组差异无统计学意义。由于齐拉西酮的受体作用特点，合并用药时未增加两药不良反应的风险，反应程度较轻，无需特殊处理，患者依从性好，整个观察过程没有脱落者。

综上所述，小剂量齐拉西酮联合艾司西酞普兰治疗TRD起效快、疗效好、安全性高，临床可以选择应用。

[参考文献]

[1]李智敏，张尚联，曹丽华，等.齐拉西酮治疗难治性抑郁的对照研究[J].临床精神医学杂志，2010，20（2）：125.

[2]沈渔邨.精神病学[M].4版.北京：人民卫生出版社，2005：202-206.

[3]江开达.抑郁障碍防治指南[M].北京：北京大学医学出版社，2007：62.

[4]刘美玲，刘晓军，高秀春.帕利哌酮缓释片辅助治疗难治性抑郁症的疗效与安全性[J].中国健康心理学杂志，2012， 20（10）：1453.

[5]李霞，蔡军，陆峥，等.难治性抑郁症患者血小板5羟色胺水平分析[J].中国行为医学科学，2007，16（12）：1088-1089.

[6]任力杰，陆兵勋，吴明祥，等.抑郁症患者工作记忆损害与磁共振扩散张量成像部分各向异性值相关性的研究[J].中华行为医学与脑科学杂志，2010，19（4）：325-327.

[7]Vista E，Colom F.Therapeutic options in treatment resistant depression[J].Ann Med，2011，43（7）：512-530.

[8]陈静，陆峥.非典型抗精神病药治疗难治性抑郁症[J].上海精神医学，2004，16（5）：301-303.

[9]潘桂花，李华芳.新型抗精神病药一齐拉西酮[J].中国新药与临床杂志，2003，22（12）：746.

[10]乔昱婷，彭正午，薛芬，等.齐拉西酮对脂多糖损伤的海马神经元活性及磷酸化细胞外信号调节激的1/2和B细胞淋巴瘤因子2表达的影响[J].中华精神科杂志，2012， 45（6）：363.

[11]Schmidt AW，Lebel LA，Howard HR Jr，et al.Ziprasidone：a novel antipsychotics agent with a unique human recepetor binding profile[J].Eur J Pharmacol，2001，425（3）：197-201.

[12]孟祥军，刘振静，李玉焕，等.艾司西酞普兰合并动力性分析治疗难治性抑郁症临床疗效观察[J].中华行为医学与脑科学杂志，2010，19（10）：922.

（收稿日期：2014-03-18本文编辑：林利利）

[作者简介] 李新峰（1966-），男，本科，学士学位，副主任医师，科主任，研究方向：精神疾病的诊断与治疗