鼻咽癌患者调强放疗对早期认知功能的影响

莫炎霖秦 岭李 龄朱小东韦周吉殷 雪

作者单位：530021 南宁1广西医科大学研究生学院；2广西壮族自治区人民医院认知睡眠中心；3广西医科大学附属肿瘤医院放疗科

临床研究

鼻咽癌患者调强放疗对早期认知功能的影响

莫炎霖1秦 岭2李 龄3朱小东3韦周吉1殷 雪1

作者单位：530021 南宁1广西医科大学研究生学院；2广西壮族自治区人民医院认知睡眠中心；3广西医科大学附属肿瘤医院放疗科

目的 探讨调强放疗对鼻咽癌患者放疗后早期认知功能的影响。方法 前瞻性分析2012年12月至2013年5月经病理活检确诊为鼻咽癌并接受调强放疗的初治患者52例，在CT定位图像上分别勾画左右侧颞叶，从剂量体积直方图（DVH）获取其受照射的剂量。采用DN-认知评估系统（DN-cognitive assessment system，DN-CAS）评价患者放疗前后的认知功能，并用配对t检验进行分析和比较。结果 患者左侧颞叶、右侧颞叶的平均受照射剂量分别为（17.5±7.3）Gy、（18.2±6.8）Gy。鼻咽癌患者放疗后在DN-CAS量表中的计划、同时性加工、注意、继时性加工分量表的标准分与放疗前相似（P＞0.05）。结论 鼻咽癌患者调强放疗后早期的认知功能并未发生明显改变，但放疗后的长期影响值得关注。【关键词】鼻咽肿瘤；放射疗法；调强放疗；认知功能

放疗是鼻咽癌首选及主要的治疗手段，随着调强放疗的应用和同步放化疗的有效性，大部分鼻咽癌患者治疗后能获得长期生存，甚至治愈，目前虽然局部晚期鼻咽癌患者的5年生存率已达79.6%［1］，但患者放疗后的毒副反应不容忽视，如放射性损伤和认知功能的损伤等。放疗后认知功能的损伤会引起患者记忆力、注意力和执行功能等下降［2］，严重影响患者的生活质量［3］。目前虽然已有少数鼻咽癌患者放疗后早期或晚期认知功能损伤的报道［4］，但绝大多数研究对象均采用二维放疗技术治疗，且多数患者合并有放射性脑损伤，而调强放疗的应用使颞叶受照射剂量明显减少，可减少或减轻患者认知功能损伤的发生。鉴于目前缺乏对鼻咽癌放疗后早期认知功能损伤的研究，故本研究前瞻性探索鼻咽癌患者调强放疗对早期认知功能的影响。

1 材料和方法

1.1 病例选择

选取2012年12月至2013年5月在广西医科大学附属肿瘤医院收治的符合入组标准的鼻咽癌患者52例。入组标准：①病理学确诊为鼻咽癌（非角化癌）予调强放疗且2010年UICC分期为Ⅰ~Ⅳb期者；②年龄18~60岁，性别不限；③KPS评分＞80分；④掌握26个英文字母；⑤放疗前头颅MRI检查无异常。排除标准（有下列情况之一者）：①治疗前合并有痴呆或精神异常；②曾接受过放疗或化疗；③视力或听力下降不能完成测试者；④选择常规放疗；⑤合并二重癌。

1.2 调强放疗及同期化疗

采用6MV-X射线9野三维适形调强放疗技术，头颈肩热塑面罩固定，CT模拟定位扫描。根据ICRU相关原则，参照MRI在CT定位图像上逐层勾画鼻咽大体肿瘤体积（GTVnx）、符合诊断标准的颈部肿大淋巴结（GTVnd）、临床靶体积CTV1、CTV2和计划靶体积PTV以及周围危及器官（OAR），其中OAR包括左右侧颞叶。处方剂量：PGTVnx为70.4～72.3 Gy/32 f，PGTVnd为66～70.4 Gy/32 f，PCTV1为60～62 Gy/30 f，PCTV2为54～55.8 Gy/30 f，1次/日，5次/周。在DVH上获取左右侧颞叶受照射的剂量。同期化疗:顺铂100 mg/m2，于第1天、第22天、第43天各行1个周期化疗，共3个周期。

1.3 认知功能评估的工具

使用汉化版DN-认知评估系统（DN-cognitive assessment system，DN-CAS）评估患者的认知功能。DN-CAS已经成功应用于儿童和成人的认知评估［5］，DN-CAS是由Das等以Luria认知理论建立的PASS（planning-attention-simultaneous-successive）模型为基础，编制出一套标准化的PASS测验方法［6］。自2004年起已在我国开展并完成了DN-CAS汉化研究，经相关研究证实DN-CAS汉化版具有较好的信度和效度［6］。DN-CAS包括计划、同时性加工、注意和继时性加工4个分量表，其中每个分量表各含三类分测验，共12项分测验。最终以各项分测验原始分转化为标准量表分（满分为s=10±3）。

1.4 观察和随访

在病理活检确诊后患者放疗前行头颅MRI检查及DN-CAS测试1次，放疗结束后1周内再予头颅MRI检查及测试认知功能，对患者放疗前后的认知功能进行评价。

1.5 统计学方法

用SPSS 16.0统计学软件进行分析。采用配对t检验对患者放疗前后的认知功能进行比较和分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 入组患者的一般临床资料及其左右侧颞叶受照射的剂量

52例患者符合入组标准，其中7例因放化疗毒副反应未完成测试，最终完成放疗及随访测试的患者共45例。年龄21~56岁，中位年龄39岁。中位KPS评分为90分，患者一般临床资料见表1。所有完成随访者放疗前后头颅MRI检查均未见信号异常。根据DVH，患者左侧颞叶、右侧颞叶的平均受照射剂量分别为（17.5±7.3）Gy、（18.2±6.8）Gy。

表1 45例鼻咽癌患者一般临床资料

2.2 患者认知功能的测试

放疗前后患者的计划、同时性加工、注意和继时性加工4个分量表中共有12项分测验标准量表分。放疗后患者的计划编码、非言语矩阵、图形记忆、接受性注意、句子复述及句子提问等分测验标准量表分均较放疗前下降，而放疗后的数字匹配、计划连接、言语-空间关系、表达性注意、数字检测和单词系列等分测验标准量表分均比放疗前增高，但差异均无统计学意义（P均＞0.05）。见表2。

表2 鼻咽癌患者调强放疗前后DN-CAS分测验标准量表分的比较（s）

表2 鼻咽癌患者调强放疗前后DN-CAS分测验标准量表分的比较（s）

测试项目 放疗前 放疗后 t P计划数字匹配 5.67±2.83 5.98±2.67 -1.025 0.311计划编码 3.12±1.88 3.00±1.91 0.538 0.594计划连接 5.00±2.41 5.35±2.57 -1.619 0.113同时性加工非言语矩阵 8.65±2.72 8.12±2.88 1.627 0.111言语-空间关系 8.16±2.75 8.74±2.98 -1.425 0.161图形记忆 10.51±2.35 10.49±2.79 0.102 0.919注意表达性注意 6.60±2.19 6.74±2.68 -0.548 0.587数字检测 7.19±2.91 7.68±2.52 -1.673 0.099接受性注意 5.12±3.45 4.53±3.30 1.881 0.067继时性加工单词系列 11.07±2.33 11.44±2.48 -1.366 0.179句子复述 3.88±1.83 3.81±1.75 0.326 0.746句子提问 4.16±2.87 3.88±2.74 1.022 0.313

3 讨论

目前调强放疗的应用及同步放化疗已被认为是局部晚期鼻咽癌的标准治疗方法，其局部和区域控制率、无复发生存率及总生存率都有明显提高，而放疗后的放射性损伤则已引起学者们广泛关注。已有研究显示电离辐射导致的认知功能障碍将引起患者注意力、记忆力、言语空间及执行功能等下降，严重影响患者的生活质量。Hua等［7］对27例鼻咽癌患者放疗后行认知功能检测，虽然患者的智力、语言和执行功能在放疗后与正常对照组相比无明显改变，但放疗组的听觉注意、即时回忆、延迟回忆、即时视觉回忆和近期记忆等在放疗后均出现下降。

鼻咽癌患者放疗后的认知功能障碍多见于放疗后晚期出现，但在放疗后早期也可以发生。王夏红等［8］对32例鼻咽癌患者放疗后行认知功能量表测试，发现患者放疗后的认知功能量表测试得分较治疗前明显下降，提示患者在放疗结束后早期即可出现认知功能障碍。但本研究结果却相反，所有研究对象在调强放疗后早期并未出现认知功能的明显改变。分析其可能的原因为前者采用的是二维放疗技术，而本研究则采用调强放疗技术。鼻咽癌调强放疗的应用对保护患者周围正常组织起重要作用，可极大地减少邻近正常脑组织特别是颞叶的受照射剂量，从而避免或减轻放疗后认知功能的损伤。最近Hsiao等［9］采用调强放疗技术治疗30例鼻咽癌患者并进行认知功能分析，结果显示76.7%的鼻咽癌患者在调强放疗后的认知功能测试得分比放疗前明显减低，表现为短时记忆及语言功能的下降。本研究中患者在调强放疗后未出现认知功能明显改变，两者结果不一致的原因可能是前者认知功能测试的中位时间为放疗后18个月（12~26个月），在此时患者可能已经出现认知功能损伤。而本研究中放疗后认知功能的测试时间则为放疗结束后1周内进行，说明鼻咽癌患者调强放疗后短期内并不出现认知功能的明显改变，而是在放疗后晚期才逐渐出现。

颞叶不仅与视觉、听觉和言语等功能有关，颞叶内侧的海马及杏仁核也与学习及记忆等功能密切相关［10］。由于颞叶靠近颅底骨质，鼻咽癌放疗常常会使颞叶在照射范围内，因此颞叶可能与鼻咽癌患者放疗后认知功能的损伤有关。Cheung等［11］对鼻咽癌患者放疗后至少1年且经MRI证实合并有颞叶坏死进行研究，结果显示，虽然颞叶坏死组在智力和注意等功能与放疗后无颞叶坏死组相比无明显损害，但在记忆、语言、计划、运动能力和执行功能等却出现明显下降。即使在放疗后未出现颞叶损伤或坏死（经头颅MRI检查扫描证实），有研究表明当颞叶Dmean>36 Gy或者V60>10%时其认知功能量表分下降更明显［9］，提示鼻咽癌患者放疗后的认知功能损伤与颞叶受照射的剂量及体积存在一定的相关性。RTOG建议颞叶耐受剂量为Dmax≤60 Gy或V65≤1%，但目前关于颞叶的照射剂量或体积在多少范围内才不会导致认知功能的损伤尚不明确。对头颈部肿瘤的研究显示颞叶受照射剂量的增加与认知功能障碍明显相关［12］。颞叶受照射的最高剂量（左侧颞叶Dmax=67.3 Gy，右侧颞叶Dmax=64.3 Gy）是认知测试得分低下的危险因素［13］。未成年人放疗后颞叶受照射大于45 Gy的体积与放疗后的智商呈负相关，受照射的体积越大，患者智商越低［14］。本研究中患者左侧颞叶受照射剂量 Dmean=（17.5± 7.3）Gy，右侧颞叶受照射剂量Dmean=（18.2±6.8）Gy，所有患者在调强放疗后行头颅MRI检查均未见颞叶损伤或坏死，且患者放疗后的认知功能未发生明显改变。综合上述研究结果提示鼻咽癌患者调强放疗对认知功能的损伤及与颞叶的关系尚需进行研究和探讨。

本研究放疗前后测试认知功能仅相隔6～7周，可能会存在练习效应，导致放疗后认知功能测试得分增高，从而影响结果的可信度。且绝大部分研究对象都进行2～3个周期的同步化疗，有研究认为化疗本身可能会导致认知功能的损伤［15］，但亦有研究表明化疗对认知功能没有影响［16］，化疗对认知功能的损伤尚存争议，因此有关方面尚需进行前瞻性、长期和对照的临床研究予以证实。

综上，鼻咽癌患者调强放疗后早期并不出现认知功能的损伤，但放疗后的长期影响值得关注，尚需进一步研究和探讨。

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［2014-01-08收稿］［2014-02-28修回］［编辑 阮萃才］

Influence of intensity-modulated radiotherapy for nasopharyngeal carcinoma on cognitive function

MO Yan-lin1，QIN Ling2，LI Ling3，ZHU Xiao-dong3，WEI Zhou-ji1，YIN Xue1（1Graduate School of Guangxi Medical University；2Center for Sleep and Cognition，People′s Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region；3Department of Radiotherapy，Affiliated Tumor Hospital of Guangxi Medical University，Nanning 530021，P.R.China）

LI Ling.E-mail：lilingmoon99@163.com

Objective To explore the influence of intensity-modulated radiotherapy（IMRT）on cognitive function in patients with nasopharyngeal carcinoma（NPC）.Methods Between December 2012 and May 2013，patients with pathologically diagnosed NPC scheduled to receive IMRT were included.Dose-volume histograms of the temporal lobes were obtained for every patient，and the Das Naglieri Cognitive Assessment System（DN-CAS）was used to assess cognitive function before and after radiotherapy.Differences in cognitive function between patients were analyzed using the paired t-test.Results Mean radiation dose was（17.5±7.3）Gy to the left temporal lobe and（18.2±6.8）Gy to the right temporal lobe.Standardized scores on all DN-CAS subtests（Planning，Attention，Simultaneous，and Successive cognitive processes）were similar before and after radiotherapy（P＞0.05）.Conclusions IMRT did notinduce any acute changes in cognitive function of NPC patients.Future studies with longer follow-up should further evaluate the potential effects of radiotherapy on the cognitive function of NPC patients.

Nasopharyngeal neoplasm；Radiotherapy；Intensity-modulated；Cognitive function

R739.6

A

1674-5671（2014）01-04

10.3969/j.issn.1674-5671.2014.01.13

李 龄。E-mail：lilingmoon99@163.com