恩度联合同步调强放疗治疗不能手术局部晚期老年非小细胞肺癌临床观察

陈群+石琴+谢强

摘要：目的 观察和比较恩度联合同步放疗治疗不能手术局部晚期老年非小细胞肺癌的有效性和安全性。方法 2012年10月1日～2015年9月30日，本院 40例经病理证实的符合入选标准的老年局部晚期非小细胞肺癌患者，采用按1∶1比例随机分入试验组和对照组，试验组：20例采用恩度15 mg，1次/d，连续输注14 d，间隔7 d，至少再重复14 d；联合同步调强放疗，放疗采用常规分割，原发灶及纵隔淋巴结剂量DT 60 Gy～66 Gy/30 f～33 f/6～7 w。对照组：20例单独调强放射治疗，剂量、分割方式同试验组。治疗完成后按照实体瘤评价标准（ RECIST ）评价疗效，记录有效率（response rate， RR），疾病控制率（disease control rate， DCR），中位无疾病进展时间（medial progress free survival， mPFS）， 中位生存时间（medial overall survival， mOS）。每周期按照NCI CTC 4.0版标准评价毒性反应。结果 试验组20例患者中， PR 15例，SD 5例，有效率为75.00%（15/20），疾病控制率100.00%（20/20）；对照组20例患者中，PR16例，SD 2例，有效率為80.00% （16/20），疾病控制率90.00%（18/20）；两组中位无疾病进展时间（mPFS） （9.4 Mvs6.8 M， P=0.251）；两组主要不良反应多为G 1/2，G 3/4少见，差异无统计学意义。结论 恩度联合放疗治疗老年局部晚期不能手术非小细胞肺癌安全性较好，是综合治疗中的一个重要环节。

关键词：恩度； 老年； 不可手术；局部晚期非小细胞肺癌； 调强放疗

Abstract：Objective To observe the efficacy and safety of Rh-endostatin combined with concurrent intensity modulated radiation therapy（IMRT） for inoperable elderly local advanced Non-small-cell lung cancer（NSCLC）.Methods October 1，2012～2015 year in September 30th，our hospital 40 cases of pathologically confirmed with criteria for elderly patients with locally advanced non-small cell lung cancer patients， according to the proportion of 1：1 were randomly divided into experimental group and control group， experimental group：20 cases with Endostar 15 mg，1/d，continuous infusion of 14 d interval at least 7 d，repeat 14 d；combined with concurrent intensity-modulated radiotherapy with conventional radiotherapy，segmentation，primary tumor and mediastinal lymph nodes of 60 doses of DT Gy～66 Gy/30 f～33 f/6～7 W.The control group：20 cases of individual IMRT dose，segmentation method with the experimental group.After treatment in solid tumors evaluation criteria（RECIST）to evaluate the efficacy of recording efficiency （response rate，RR），disease control rate（DCR），median progression free time（medial progress free survival，mPFS），the median survival time （medial overall，survival，mOS）.Each period in accordance with the NCI CTC 4 version of the standard evaluation of toxicity.Results The experimental group of 20 cases，PR 15 cases，SD 5 cases，effective rate was 75.00%（15/20），the disease control rate was 100.00%（20/20）；20 patients in the control group，PR16 cases， SD 2 cases，efficiency of 80.00% （16/20），the disease control rate was 90.00%（18/20）；no time to progression in the two group（mPFS）（9.4 Mvs6.8，M，P=0.251）；two groups of adverse reactions for G 1/2，G 3/4 is rare，the difference was not statistically significant.Conclusion Endostar combined with radiotherapy in the treatment of elderly patients with locally advanced non small cell lung cancer with good safety，is an important part of a comprehensive treatment.

Key words：Elderly；Endostar；Unresectable locally advanced non-small cell lung cancer；Radiotherapy；

肺癌是当今发病率和病死率最高的恶性肿瘤[1-2]。肺癌的中位诊断年龄在逐渐增加，目前是69～72岁。在老年肺癌中，非小细胞肺癌（NSCLC）占85%，并且临床分期ⅢB或Ⅳ期常见，放疗是不可手术老年局部晚期NSCLC不可替代的常用治疗手段。其治疗目标是延长患者总生存期（OS）、提高生活质量（QOL）、降低疾病相关的并发症。如何能够将方案优化配置，达到更佳的治疗目的是当前老年晚期NSCLC的热点。重组人血管内皮抑素注射液（ Rh-Endostar，恩度）联合化疗能提高晚期NSCLC疗效， 2008 年以来，被中国版NSCLC临床实践指南推荐为一线治疗药物[3]。为此，本研究选择重组人血管内皮抑制素（恩度）联合放疗方案，治疗不可手术老年局部晚期NSCLC，能否达到“高效减毒”。现将临床资料分析报告如下。

1资料与方法

1.1一般资料 ①组织学或细胞学证实为初治的、临床分期为Ⅲ期NSCLC；②有可测量的指标； ③预计生存3个月以上； ④年龄70～85岁；⑤PS 0～2；⑥心、肝、肾功能及血象正常；⑦签署知情同意书；⑧能随访，依从性好。

1.2方法 采用简单随机方法对照的临床研究，采取1：1简单随机法入组。试验组20例采用恩度15 mg，1次/d，连续输注14 d為1周期，间隔7 d，至少重复1周期；联合同步调强放疗，放疗采用常规分割，原发灶及纵隔淋巴结剂量DT 60 Gy～66 Gy/30 f～33 f/6～7 w。对照组20例单独调强放射治疗，剂量、分割方式同治疗组。恩度应用江苏南京先声药业公司生产的针剂，其它市售。

1.3有效性和安全性的评估 分析mOS、总体客观缓解率（OR）及无疾病进展时间（PFS）、疾病控制率（DCR）变化。入选时采集数据，放疗结束及放疗后6个月内，每个月复查随访1次，此后每2个月随访一次。同时进行安全性的评价。在患者接受两种方案1个周期或更多周期治疗时，即进行安全性分析。毒性反应根据美国国立肿瘤研究所（NCI）抗癌药急性和亚急性毒性衣现和分级标准进行观察记录，分为0～4级，并以发生率的百分比形式表示。

1.4 用SPSS 17.0统计软件处理数据。计量资料采用t检验，计数资料用？字2检验，生存时间用Kaplan Meier法分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1基线特征 见表1。

2.2总体疗效 试验组20例患者中有效率为75.00%（15/20）。对照治疗组20例患者中有效率为80.00% （16/20）。两组比较差异无统计学意义（P>0.05），见表2。

2.3不良反应 本研究在血液毒性、非血液毒性、相关生化指标方面，两组比较P>0.05 ，差异无统计学意义；说明恩度联合放射治疗老年局部晚期不可手术NSCLC总体不增加毒副反应，见表3。

2.4随访和预后 截至2015年5月止，依据可供评价的病例40例，中位随访时间24个月。试验组20例，失访2例， mPFS 9.4月，95%CI（5.760～13.0740）。对照组20例，失访2例， mPFS 6.8个月，95% CI（3.996～9.064），两组对比mPFS， ？字2=1.138，P=0.286，差异无统计学意义。

3讨论

不可手术切除的局部晚期非小细胞肺癌（LA-NSCLC）主要是指局部病灶晚期不适合手术切除或者患者心肺功能差不能耐受手术切除的Ⅲ期NSCLC，占就诊NSCLC的1/3以上，其中，大多数是老年患者。同步放化疗是目前不可手术切除LA-NSCLC的标准治疗[4]。但目前仍存在两个方面的主要问题：①最近的研究提示，同步放化疗疗效的提高以治疗相关毒副反应增加为代价。②即使采用同步放化疗，患者长期生存仍较差。因此，如何实现优化配置仍需要临床扩大深入研究。选择合适的治疗方案提高LA-NSCLC同步放化疗疗效、降低治疗相关副反应仍是目前研究的热点，包括新药与放疗同步联合治疗，分子靶向药物与放疗同步联合治疗。常见药物贝伐单抗和恩度等。国内学者动物放疗模型表明[5]，单个血管靶向药物恩度联合同步放疗具有抗肿瘤协同作用。一项同步放疗+紫杉醇/卡铂方案化疗联合重组人血管内皮抑素（恩度）治疗局部晚期NSCLC（ⅢA/ⅢB） Ⅱ期临床探索性研究（RT0902）[6]已入组17例患者。结果显示，同步放化疗+恩度组中，8例获得PR，无患者达到SD和PD，有效率为100.00%，同步放化疗组中，7例获得PR，1例SD，1例PD，有效率为77.80%。紫杉醇/卡铂+放疗加或不加恩度患者耐受性均可，恩度+紫杉醇/卡铂+放疗疗效似乎优于紫杉醇/卡铂+放疗组，但本项研究中的紫杉醇/卡铂对老年患者仍然有明显的毒副作用。李靖松和温春林等[7-8]选择恩度联合同步放疗治疗NSCLC，获得优于单纯放疗的疗效，且不良反应未增加。但这些均非针对老年性课题所进行的研究。

本研究针对不可手术切除的局部晚期老年非小细胞肺癌设计，制定了单个血管靶向药物恩度联合同步调强放疗的方案，以期获得“减毒增效”的目的。结果毒副作用未见明显增加，mPFS试验组较对照组延长了2.6个月，尽管最终未能达到统计学差异， mPFS 延长显然得益于血管靶向药物的作用，有必要扩大继续研究。

参考文献：

[1]Vanderwalde A，Pal S K，Reckamp K L.Management of non-small-cell lung cancer in the older adult[J].Maturitas，2011，68（4）：311-321.

[2]Quoix E，Westeel V，Zalcman G，et al.Chemotherapy in elderly patients with advanced non-small cell lung cancer[J].Lung Cancer，2011，74（3）：364.

[3]Zurek W.VATS lobectomy–new era in surgical treatment of NSCLC[J].memo-Magazine of European Medical Oncology，2011，4（1）：10-15.

[4]白晋阳，邢月明，吴伟，等.重组人血管内皮抑素联合放疗对小鼠肾癌移植瘤的协同抗瘤效应研究[J].中国现代药物应用，2010，4（21）：49-50.

[5]Sun XJ，Deng QH，Yu XM，et al.A phase II study of Endostatin in combination with paclitaxel，carboplatin，and radiotherapy in patients with unresectable locally advanced non-small cell lung cancer.BMC Cancer， 2016，16（1）：266.

[6]李靖松，吴尚航.恩度联合放疗治疗局部晚期非小细胞肺癌20例疗效[J].航空航天医学杂志，2011，22（5）：563-564.

[7]温春林，章龙珍.恩度联合放疗治疗局部晚期非小细胞肺癌的疗效观察[J].基础与临床肿瘤，2009，22（3）：218-220.

编辑/李桦