非诺贝特治疗2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的疗效观察

张春红

(河南能源焦煤集团中央医院感染科 河南 焦作 454000)

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)又称非酒精性脂肪肝，是由遗传、环境、代谢及应激等相关因素所致的以肝脏脂肪堆积过多为主的临床病理综合征［1］，是全身性疾病在肝脏的一种病理改变［2-3］。肥胖、2型糖尿病和高血脂被认为是NAFLD的重要危险因素［4］。随着我国人民生活水平的提高，非酒精性脂肪肝(NAFLD)发病率不断上升，严重影响了患者的生理和心理健康［5］。而且NAFLD是2型糖尿病的常见合并症，其治疗措施临床上应足够重视。现笔者以90例2型糖尿病合并NAFLD患者作为研究对象，分析非诺贝特治疗2型糖尿病合并NAFLD的临床疗效，现总结如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 随机选取2013年1月至2014年1月收治的2型糖尿病合并NAFLD的患者180例;患者治疗前3个月，采用降糖、降脂等药物;男100例，女80 例;年龄27～67岁，平均年龄(35.2±3.5)岁;随机分为治疗组和对照组，治疗组90例，其中男性58例，女性32例，年龄27～65岁。对照组90例，其中男性53例，女性37例，年龄28～67岁。两组患者基线资料比较差异无统计学意义(P＞0.05)，可进行对比研究。

1.2 诊断标准 NAFLD诊断符合中华医学会2010年修订的《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》中的诊断标准［6］。且根据中国成人血脂异常防治指南(2007年)的诊断标准，高甘油三脂血症:TG≥1.7 mmol/L［7］。糖尿病符合世界卫生组织制定的糖尿病诊断标准;排除心、肝、肾等脏器疾病患者;排除精神功能及认知功能障碍患者。

1.3 治疗方法 治疗组采取非诺贝特治疗。患者于清晨空腹口服非诺贝特(临沂山松药业有限公司，国药准字H15020521)200 mg，1次/d。对照组采取安慰剂治疗。两组患者均治疗3个月，治疗期间合理饮食，戒烟忌酒，适当体育锻炼。

1.4 检测方法 患者在治疗前后均采取静脉血检测。患者于次日清晨空腹抽取静脉血标本，使用酶法对患者TG和TC进行测定。抗体阻碍均相法测定LDL-C、HDL-C，并测定空腹血糖(FPG)，体质量指数(BMI)，ALT及AST水平。对患者的肝纤维化指标进行测定时采用放射免疫法，包括透明质酸 (HA)、层粘连蛋白(LN)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、IV型胶原(CIV)。测定IR时，采用空腹血糖浓度与空腹血胰岛素浓度乘积的倒数衡量，患者经口服无水葡萄糖75 g后测定2 h后血糖、胰岛素浓度。

1.5 观察指标 观察两组患者的肝功能、血脂、IR、肝纤维化指标、ISI在治疗前后的情况。IR根据胰岛素敏感指数(ISI)表示:ISI=1/(空腹血糖浓度 ×空腹胰岛素浓度)。

1.6 统计学方法 采用SPSS 18.0统计学软件进行数据处理分析，定量资料以()表示，组间比较采用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后血脂和胰岛素抵抗等指标的变化 两组患者治疗后甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平均降低，而高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平增加，胰岛素敏感指数(ISI)升高，且治疗组疗效优于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 治疗前后两组血脂和胰岛素抵抗等指标的变化()

表1 治疗前后两组血脂和胰岛素抵抗等指标的变化()

指标 治疗组0周 12周对照组0周 12周TG/(mmol/L)4.06 ±0.68 1.76 ±0.45 3.98 ±0.75 3.63 ±0.55 TC/(mmol/L) 6.82 ±1.05 5.15 ±0.59 6.75 ±0.81 6.51 ±0.85 LDL-C/(mmol/L) 2.75 ±0.45 2.48 ±0.47 2.81 ±0.49 2.49 ±0.68 HDL-C/(mmol/L) 1.20 ±0.19 1.28 ±0.25 1.10 ±0.41 1.09 ±0.30血糖/(mmol/L) 7.14 ±0.62 4.58 ±0.62 7.25 ±0.57 6.12 ±0.42胰岛素/(mu/L) 16.42 ±5.09 15.96 ±3.77 16.22 ±4.86 15.18 ±4.21 ISI 1.26 ±0.34 1.45 ±0.33 1.32 ±0.46 1.37 ±0.54

2.2 两组患者治疗前后肝功能变化比较 治疗组肝

功能指标治疗后较对照组改善显著，差异有统计学意义(P ＜0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后肝功能变化比较(，U/L)

表2 两组治疗前后肝功能变化比较(，U/L)

-GT治疗组 治疗前组别 时间 ALT AST γ 102.21 ±30.35 87.51 ±38.35 98.26 ±32.88治疗后 43.51 ±14.53 42.25 ±15.35 40.12 ±17.56对照组 治疗前 75.56±42.78 78.28±40.10 79.85±31.54治疗后49.55 ±19.23 51.36 ±16.58 51.54 ±15.16

2.3 两组患者治疗前后血清肝纤维化指标的改变情况 治疗组血清肝纤维化指标治疗后较对照组改善显著，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 治疗前后患者血清肝纤维化指标的改变情况(，μg/L)

表3 治疗前后患者血清肝纤维化指标的改变情况(，μg/L)

-C治疗组 治疗前 313.4±154.4 289.7±112.9 179.9±81.5 8.87±1.组别 时间 HA LN PCⅢ Ⅵ33治疗后 172.3 ±71.8 172.8 ±68.4 121.7 ±21.8 6.79 ±1.25对照组 治疗前 316.4±156.7 286.5±156.7 178.5±64.6 8.73±1.32治疗后221.5 ±76.9 216.5 ±79.2 129.9 ±27.9 7.54 ±1.21

3 讨论

NAFLD是除了酒精性因素并具有确定性因素导致肝功能损害的疾病，其主要临床表现为弥漫性肝细胞大泡性脂肪变。病因复杂，相关学者普遍认为NAFLD的形成是由于人体肝脏细胞的细胞质内有大量的脂类聚集，导致肝脏出现众多的细胞毒素事件，使患者肝脏出现炎症反应［8］。而据相关资料显示，导致患者出现脂肪肝的一个主要因素是机体胰岛素抵抗，导致肝脏中有大量的脂肪聚集和堆积，同时会导致肝脏脂质出现代谢异常，而氧化应激也不断提升，使肝脏出现炎症反应，甚至向肝硬化发展。因此可以看出，胰岛素抵抗是2型糖尿病和NAFLD的共同发病基础，因此，调整脂质代谢，改善胰岛素抵抗，减少氧化应激和保肝治疗是治疗糖尿病合并NAFLD的可行方法［9］。

非诺贝特属于氯贝丁酸衍生物类血脂调节药，通过抑制ox-LDL和TG的生成并同时加强其分解代谢，降低血LDL-C、TC和TG;非诺贝特还通过减少胆固醇脂转移蛋白的表达升高高密度脂蛋白。同时非诺贝特可以对患者体内胰岛素抵抗产生明显的改善作用，与此同时胰岛β细胞功能也得到改善。原因可能是由于选择性激动PPAR-α的影响，PPAR-α作为重要的调节脂类代谢核转录因子，当出现异常情况时可提高肝脂毒性的发生率［10］。另外，PPAR-α可以对脂肪酸β氧化有关的酶表达产生调节作用，促进细胞内FFA氧化，预防细胞内脂质出现沉积现象，降低脂毒性发生率。非诺贝特还能明显降低肿瘤坏死因子的表达，避免其危害IR，增强胰岛素的作用［11-12］。本研究结果显示，治疗组与对照组治疗后TG、TC、LDL-C水平均降低，而HDL-C水平增加，ISI升高，且治疗组疗效优于对照组(P＜0.05)。治疗组肝功能、肝纤维化指标治疗后较对照组显著改善(P＜0.05)。可见采用非诺贝特治疗NAFLD患者，可以显著降低TG，改善患者肝功能，在改善血脂、胰岛素抵抗、血糖和胰岛素水平的同时，减少肝脏脂肪水平，改善肝脏损害，疗效确切。

综上所述，非诺贝特治疗2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝疗效显著，可明显改善患者肝功能，不良反应少，具有较高的临床应用价值。

［1］ Fan J G，Zeng M D.Fatty liver disease［M］.Beijing:People's Medical Publishing House，2005:201.

［2］ Khashab M A，Liangpunsakul S，Chalasani N.Nonalcoholic fatty liver diseas as a component of the metobalis syndrome［J］.Curr Gastroenterol Rep，2008，10(1):73-80.

［3］ Hjelkrem M C，Torres D M，Harrison S A.Nonalcoholil fatty liver disease［J］.Minerva Med，2008，99(1):583-593.

［4］ Wang P P，Liu G D，Wang E，et al.The expressin of Beta celifunction in nonalcoholic fatty liver patients［J］.Chin Med Herald，2011，8(20):43-45.

［5］ Clark J M，Diehl A M.Defining nonal coholic fatty liver disease:implication for epidemiologic studies［J］.Gastroenterology，2003，124(1):248-250.

［6］ Ke Z M.The relationship between homocysteine，daslipidemia and nonalcoholic fatty liver disease in patients with type 2 diabetes mellitus［J］.J Clin Exp Med，2011，10(24):1900-1903.

［7］ 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中国成人血脂异常防治指南［J］.中华心血管病杂志，2007，35(5):390-419.

［8］ 董姝，刘平，孙明瑜.非酒精性脂肪肝发病机制“二次打击”学说研究进展［J］.临床肝胆病杂志，2012，28(7):551-555.

［9］ 冯梦蝶，覃敏珍.阿托伐他汀治疗2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的疗效观察［J］.临床肝胆病杂志，2013，29(7):514.

［10］ Duval C，Muller M，Kersten S.PPARalpha and dyslipidemia［J］.Bio-chim Biophys Acta，2007，1771(8):961-971.

［11］ Guetre-Millo M，Gervois P，Raspe E，et al.Peroxisome proliferatoractivated receptor a activators improve insulin sensitivity and reduce adrposity［J］.J Biol Chem，2000，275(16):638-642.

［12］陈愉，金惠铭.肥胖和胰岛素抵抗与肿瘤坏死因子和瘦素的关系［J］.中国动脉硬化杂志，2001，9(3):268-271.