对头孢菌素类抗生素皮肤敏感试验临床意义的探讨

丁天然　张永信

摘 要 头孢菌素类抗生素是一类疗效和安全性好、临床应用广泛的抗菌药物，但由于可能引发过敏反应，故有学者认为须在注射给药前进行皮肤敏感试验（以下简称为“皮试”）。但对头孢菌素类抗生素是否必须进行皮试、如何进行皮试和皮试的临床意义等问题，目前国内、外均还无定论。本文介绍头孢菌素类抗生素导致过敏反应发生的机制，归纳国外对临床使用头孢菌素类抗生素前进行皮试的必要性的研究结果，发现虽观点不一，但认为进行头孢菌素类抗生素皮试意义不大的依据较强。

关键词 头孢菌素类抗生素 皮肤敏感试验 抗菌药物

中图分类号：R978.11； R969.3 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2014）07-0009-04

A review of skin test necessity required for cephalosporins

DING Tianran1*， ZHANG Yongxin2**

（1. Department of Pharmacy， Shanghai Public Health Clinical Center， Fudan University， Shanghai 201508， China；

2. Department of Infectious Diseases， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

Abstract Cephalosporins， one of the most effective antibacterial agents with a wide clinical application， a significant therapeutic effect and a high safety， is often abandoned by doctors due to concerns for allergy. Diagnostic skin tests are designed to screen patients with possibility of potential allergy. However， no conclusion has been demonstrated on their necessity. Therefore， researches and clinical experiences abroad are summarized in this article， in which more evidences showed that diagnostic skin tests for cephalosporins were not meaningful.

Key words cephalosporins； diagnostic skin tests； antibacterial agents

目前，临床上对使用头孢菌素类抗生素前是否必须进行皮肤敏感试验（以下简称为“皮试”）尚有极大争议。国外观点并不一致，有的认为对具有发生过青霉素所致过敏性休克病史的患者应禁用头孢菌素类抗生素，但对有轻微过敏史的患者可以给予头孢菌素类抗生素；也有人认为因有头孢菌素类抗生素导致过敏性休克、甚至死亡的报道，使用头孢菌素类抗生素前必须进行皮试。国内观点则十分模糊，《中华人民共和国药典临床用药须知（2010年版）》中指明必须做皮试的药物中不包含头孢菌素类抗生素，而《中国国家处方集（2010年版）》却建议是否进行皮试应依药品说明书决定。国内机构的这些建议具有一定的法律意义，然而都没有给出论点的具体依据。笔者在一些头孢菌素类抗生素的药品说明书上也未见皮试的具体方法及判断结果为阳性的标准，查不到头孢菌素类抗生素皮试指南。为此，本文简要归纳国外相关文献报道，以更多地了解使用头孢菌素类抗生素前究竟是否真有必要进行皮试的问题。

1 头孢菌素类抗生素致敏机制

头孢菌素类抗生素和青霉素的致敏机制不同，故发生交叉过敏反应的比例较低。

1.1 头孢菌素类抗生素的致敏机制

青霉素所致过敏反应主要由青霉素降解产物青霉烯酸、青霉噻唑酸以及青霉噻唑酸聚合物引起。这些物质作为半抗原进入人体后会与蛋白质或多肽分子结合成全抗原，其中最主要的是形成青霉噻唑蛋白，它是引起大多数青霉素所致过敏反应的主要原因。

头孢菌素类抗生素以7-氨基头孢烷酸为母核，含有R1和R2两个侧链，碱性水解或胺解后的最终产物都是以侧链R1为主的衍生物，故可认为R1的结构对头孢菌素类抗生素所致过敏反应的专属性起着重要作用，而母核和侧链R2则不起任何作用[1]。Thong[2]、Veyrac等[3]和Pipet等[4]的研究也表明，侧链R1可引起免疫球蛋白E（immunoglobulin E， IgE）介导的过敏反应（I型超敏反应），是头孢菌素类抗生素导致过敏反应的主要原因。

1.2 头孢菌素类抗生素与青霉素间的交叉过敏反应

早期研究显示，IgE介导的头孢菌素类抗生素与青霉素间的交叉过敏反应发生率为5% ～ 10%。头孢菌素类抗生素常作为对青霉素过敏患者的替代治疗方案，其致敏发生率较低，甚至有研究认为头孢菌素类抗生素可不进行皮试而直接使用[2]。由于侧链R1是头孢菌素类抗生素导致过敏反应的主要原因，所以对头孢菌素类抗生素过敏患者可安全使用青霉素；反之，对青霉素过敏患者通常能够耐受大多数的第三代和第四代头孢菌素类抗生素[2]。Schultz[5]的研究也表明，青霉素与笫二代和第三代头孢菌素类抗生素间的交叉过敏反应较少，甚至少于青霉素与其他类别抗生素的交叉过敏反应。

2 各国关于头孢菌素类抗生素皮试的规定

不少国家未明确规定是否要进行头孢菌素类抗生素皮试，官方也未提供皮试方法。在一个国家之内，各医疗机构在决定是否进行皮试和皮试方法上也不一致。

1999年美国过敏、哮喘和免疫学学会（American Academy of Allergy， Asthma & Immunology， AAAAI）未推荐进行头孢菌素类抗生素皮试，而英国过敏和临床免疫学学会（The British Society for Allergy & Clinical Immunology， BSACI）以及欧洲变态反应和临床免疫学学会（European Academy of Allergology and Clinical Immunology， EAACI）均推荐须进行头孢菌素类抗生素皮试[2]。

在西班牙，进行青霉素皮试的常用试剂包括青霉噻唑酰多聚赖氨酸、青霉素G与苄基青霉噻唑盐混合物和青霉素G。皮试时，青霉噻唑酰多聚赖氨酸的浓度为5×10–5 mol/L，青霉素G与苄基青霉噻唑盐混合物的浓度为1×10–2 mol/L，青霉素G的浓度为10 000 IU/ml，阿莫西林和其他氨基青霉烷酸（包括氨苄西林、阿莫西林和巴氨西林）的浓度为25 mg/ml。头孢菌素类抗生素皮试时用生理盐水配置成浓度为2.5 mg/ml的溶液，点刺试验的浓度为25 mg/ml。其他β-内酰胺类抗生素皮试时用生理盐水配制成浓度为25 mg/ml的溶液，点刺试验的浓度为250 mg/ml[6]。

在韩国，多数医院进行头孢菌素类抗生素皮试[7]，但皮试方法不一致，对结果的解释也不相同。Lee等[8]调查了韩国12家医院的抗生素皮试情况，结果发现各院进行皮试的药品种类不同，其中11家医院进行常规头孢菌素类抗生素皮试；皮试剂量也不同，从低至0.02 ml到高至0.3 ml；判定皮试结果阳性的标准亦各不相同，有的以水疱为标准，有的以红斑为标准，有的以两者并存为标准。总之，亟待出台标准化的皮试规范。

在日本，制药企业会为其生产的所有抗菌药物都提供皮试试剂盒并附皮试结果解释，但各公司提供的皮试方法各不相同。有人在广岛大学医院查阅了5种青霉素类、13种头孢菌素类和4种碳青霉烯类抗生素的说明书，发现皮试溶液配制有5种标准、阳性反应确定有4种标准、接种时间和观察时间有3种标准，提示为更有效、安全地使用抗生素，皮试需要规范化。

英国的Richter等[9]发起了一项网络调查，请117名BSACI会员评估当前英国β-内酰胺类抗生素皮试的操作方法，结果发现英国医疗机构的β-内酰胺类抗生素皮试方法各不相同，且与欧洲药物过敏学会/EAACI的规定也不尽相同，原因可能是医疗资源缺乏。调查者认为，需要提高相关教育水平，制定全国性的皮试指南。

欧洲尚未对皮试液的浓度形成共识，故不常进行皮试。皮肤点刺试验在欧洲常用于辅助诊断对阿莫西林或头孢曲嗪的非速发型过敏反应[2]。

美国的Li[10]在2010年2月召开的AAAAI大会上公布的一项研究表明，术前皮肤点刺试验可提高头孢菌素类抗生素用于术前预防的使用频率。对点刺试验结果呈阴性、但有青霉素过敏史的患者，98.8%的患者能够耐受头孢菌素类抗生素术前预防用药，而唯一1例不良事件是1例患者在整形手术后感觉关节和肌肉疼痛（1/80， 1.25%）。此前对有青霉素过敏史的患者通常换用万古霉素，虽然疗效相似，但不良反应发生率较高，且更可能导致对万古霉素耐药。

3 有关头孢菌素类抗生素皮试的必要性研究

研究结果既有支持皮试的、也有反对皮试的，但支持的证据较少、反对的证据较多。

3.1 认为进行头孢菌素类抗生素皮试有必要的研究

Testi等[11]的研究表明，虽然研究者所在医院的皮试液浓度通常为2 mg/ml，但对头孢呋辛（215例）、头孢曲松（31例）、头孢噻肟（24例）、头孢他啶（24例）和头孢唑林（5例），即使使用20 mg/ml的皮试液进行皮肤点刺试验和皮内敏感试验也均无刺激性，而高浓度皮试液的意义在于可提高皮试的敏感性。Galera等[12]的研究表明，青霉素过敏患者使用头孢菌素类抗生素后出现不良反应的风险增加，故推荐有青霉素过敏史的患者在使用头孢菌素类抗生素、尤其是笫一代头孢菌素类抗生素前使用青霉素进行皮试。Dickson等[13]的研究表明，由于头孢菌素类抗生素引起过敏反应的机制尚未阐明，目前没有标准化的头孢菌素类抗生素皮试方法。不过，使用无刺激性的浓度的皮试液进行头孢菌素类抗生素皮试能够提供有利于判断患者是否易发生过敏反应的有用信息。

3.2 认为头孢菌素类抗生素皮试不能有效预测过敏反应、故没有必要进行的研究

Kwon等[14]的研究表明，一般情况下，头孢唑林的皮试结果不太可靠，而对有β-内酰胺类抗生素过敏史的患者来说，进行头孢唑林皮试可能是有意义的。

Madaan等[15]的研究表明，进行头孢菌素类抗生素皮试的临床意义有限。在判定头孢菌素类抗生素是否会引起过敏反应之前，需仔细考察患者的过敏史，注意其对特定药物的过敏类型和严重程度。关注患者用药史也可为其制定治疗方案提供借鉴。

在Yoon等[16]进行的一项前瞻性研究中，1 421例需使用头孢菌素类抗生素术前预防的患者均先接受头孢菌素类抗生素和青霉素G的皮内敏感试验，然后无论皮试结果为阴性或阳性都再经静脉接受做过皮试的头孢菌素类抗生素治疗。结果显示，有74例患者（74/1 421， 5.2%）对至少1种头孢菌素类抗生素皮试呈阳性，但其中无1例患者在接受皮试阳性药物后出现速发型过敏反应，而4例皮试结果呈阴性的患者却发生了荨麻疹和瘙痒。该研究认为，常规头孢菌素类抗生素皮试的敏感性和阳性预测值太低，不能有效预测速发型过敏反应。

Lagace-Wiens等[17]认为，β-内酰胺类抗生素是临床上最有效的抗生素类别之一，然而对过敏和交叉过敏反应的误解大大限制了其临床应用。对β-内酰胺类抗生素引起的过敏反应的诊断往往不准确，应结合患者过敏史和皮试结果慎重判断。即使患者确实对青霉素有速发型过敏反应，其在多数情况下仍可耐受头孢菌素类抗生素，极少数情况下才需使用青霉素脱敏治疗。

3.3 认为头孢菌素类抗生素十分安全、故没有必要进行皮试的研究

Veyrac等[3]的研究表明，对头孢唑林过敏的患者能够耐受青霉素和其他头孢菌素类抗生素。

4 讨论

综上所述，头孢菌素类抗生素与青霉素的致敏机制不同，发生交叉过敏反应的比例较低，头孢菌素类抗生素是安全性较好的一类抗生素。此外，关于头孢菌素类抗生素皮试，世界多国官方并无明确规定，其中美国和欧洲较少进行头孢菌素类抗生素皮试，有些医疗机构使用皮肤点刺试验，而英国、西班牙、韩国和日本虽进行头孢菌素类抗生素皮试，但没有统一的标准。至于进行头孢菌素类抗生素皮试的必要性，少数研究认为皮试有意义，但是证据较弱，而多数研究认为皮试无意义，且证据较强。

笔者认为，需要强调的是，目前国内在使用头孢菌素类抗生素前必须按药品说明书上的规定决定是否进行皮试。笔者同时认为，皮试本身是一次过敏反应的击发，因为对过敏者来说，是否发生过敏反应通常与致敏原的量无关，故认为“做皮试总比不做为好”的观点并无说服力。有关部门应负责任地要求制药企业在头孢菌素类抗生素药品说明书中提供是否进行皮试、如何进行皮试和如何判断皮试结果的研究依据。正如我国至今规定，使用青霉素类抗生素前必须进行青霉素皮试，而个别青霉素V药品和阿莫西林口服制剂是经上万例青霉素皮试结果与给药后发生过敏反应关联的研究后证实皮试并不能预测过敏反应、这才在这些药品的说明书上注明用药前不需进行皮试的。对待头孢菌素类抗生素皮试也应依据类似的研究，即与上述青霉素V和阿莫西林口服制剂一样，在进行大样本的头孢菌素类抗生素皮试后，对结果呈阳性或阴性者均用药以观察过敏反应的发生率，经统计学处理分析皮试结果阳性或阴性者的过敏反应发生率间的差异有无显著性，从而决定是否需进行皮试和怎样进行皮试以及判定皮试结果阳性的标准。

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（收稿日期：2014-03-06）