胃癌患者术后胃肠激素与胃肠动力改变的关系

赵现光++陈坚

摘 要 胃癌的手术治疗根据肿瘤的发病部位及不同分期分为三种术式：即远端胃大部切除术、近端胃大部切除术和全胃切除术。胃癌术后常并发一系列的胃肠动力紊乱症状，如恶心、呕吐、腹痛、腹胀、腹泻、反流性食管炎、倾倒综合征等。临床证实其发生与手术方式和术后多种胃肠激素水平的变化有关，但确切机制尚待研究。本文概述了人体胃肠激素的种类、生理作用、检测方法以及胃癌术后对人体胃肠激素水平及胃肠动力改变的影响。

关键词 胃癌手术 胃肠激素 胃肠动力

中图分类号：R735.2 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2014）07-0036-05

Relationships between plasma gastrointestinal hormones and

gastrointestinal motility disorders in post-operative patients with gastric cancer

ZHAO Xianguang， CHEN Jian*

（Department of Gastroenterology， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Radical gastrectomy for gastric cancers can be divided into three types according to the locations and different stages of gastric neoplasms： proximal gastrectomy， subtotal gastrectomy and total gastrectomy. Post-operative patients often suffered from a series of clinical symptoms such as nausea， vomiting， bellyache abdominal distention， diarrhea， even reflux esophagitis， dumping syndrome and so on. These symptoms are often relevant with surgical procedures and the changes of gastrointestinal hormone levels and gastrointestinal motility disorders， while the mechanisms are still unclear. This article summarizes the types， physiological functions and test methods of different gastrointestinal hormones and the influences of gastrectomy on gastrointestinal hormones and gastrointestinal motility disorders.

KEY WORDS gastric cancer； gastrointestinal hormones； gastrointestinal motility

胃肠激素是一类由胃肠道黏膜层细胞及胰腺内分泌细胞和旁分泌细胞分泌、由胃肠壁的神经末梢释放的一组小分子高效能生物活性物质。自1902年英国生理学家贝利斯和斯塔林第一次发现促胰液素以来，目前已报告的胃肠激素有60多种。近年来消化道激素的研究进展异常迅速，对激素的结构、作用、性能的研究也越来越多，总的来讲，其生理作用主要是影响消化器官的分泌和运动。消化道激素具有多种生理功能：①内分泌作用；②参与水、电解质分泌，维持酸碱平衡；③参与消化酶的分泌；④自主运动：如括约肌、胃肠、胆道平滑肌作用；⑤营养作用：包括对胃、肠、肝胆、胰等器官；⑥肠道吸收功能。消化道内分泌学是一门重要新兴的学科，因此有许多问题尚未阐明：①在激素诊断方面存在不少问题；②对有的激素是药理作用还是生理作用仍搞不清；③对各种激素测定尚未普遍开展。经验证明，临床上有许多胃癌术后具有胃肠道症状的病人，经传统的检查不能做出诊断者，其中很大一部分可能是由于胃肠激素改变、胃肠动力调节紊乱所致。本文就胃肠激素的测定方法、胃癌术后胃肠激素水平及胃肠动力变化的影响予以综述。

1 胃肠激素测定方法

1.1 生物测定法

这是传统的一种测定方法，最早是根据未成熟动物的器官反应测定激素的生物活性，优点是直接反映激素的生物活性，缺点是定量测定常需大量的生物标本，而且生物器官反应的差异性限制了精确度和灵敏度。目前本法对具免疫活性激素的生物活性仍是一种重要的鉴定方法。

1.2 放射免疫分析法

由于标记物放射性核素的检测灵敏性，本法的灵敏度高达ng甚至pg水平。测定的准确性良好，ng量的回收率接近100%。本法特别适用于微量蛋白质、激素和多肽的定量测定。目前本法是最常用的检测胃肠激素的方法。

1.3 酶联免疫吸附法

酶联免疫吸附法（ELISA）是免疫反应与酶催化底物反应的生物放大作用相结合的方法。此方法具有无放射性及设备要求简单等优点，但其操作要求高度的严密性，手工操作繁锁，如洗涤不充分，导致精密度差，每次实验都需要做标准曲线。另外，固相法亦很难提高灵敏度。

1.4 荧光法

这是一种超微量的分析方法，目前有磁化固相法、荧光偏振法及时间分辨荧光法。以美国雅培公司的ASSYM为例，分为微粒子捕捉酶免法（MEIA）和荧光偏振酶免法（FPIA），分别用作大分子量分析及小分子量分析。这种方法自动化程序很高，试剂稳定，标准曲线可较长期应用，临床应用广泛，但其存在一定的荧光背景干扰。

1.5 发光法

这是以发光作为免疫反应的指示系统，藉以定量抗原或抗体的方法，其灵敏性很高，达10～20 mol/L。发光稳定，标准曲线可保存，应用广泛。

2 胃癌术后胃肠激素水平变化及影响

2.1 胃泌素

胃泌素（gastrin）是由分布在胃窦、十二指肠的G细胞和人胰岛的D细胞分泌。胃泌素属于脑肠肽，它不仅在刺激胃酸、胃蛋白酶的分泌，调节增强胃肠运动，抑制自发和胃动素所致的移行性运动复合波（MMC）Ⅲ相活动中起作用，而且可以使空腹样胃肠运动转变为餐后样运动。胃泌素也可直接促使胃体、胃窦环形肌肌条收缩，并经由胆碱能神经途径来完成对胃窦纵行肌肌条收缩。以往研究表明胃癌患者血清胃泌素明显高于正常人[1]，胃泌素不仅能促进正常胃肠道黏膜的生长，而且对癌细胞的生长及细胞恶性转化细胞产生影响[2]。Thorburn等[3]发现内源性胃泌素在胃癌发生、发展中起重要作用。胃泌素增高的原因可能为：①胃癌患者壁细胞结构或胃泌素受体异常，对胃泌素反应不敏感，导致G细胞分泌过多的胃泌素；②肿瘤侵蚀正常壁细胞，导致胃酸分泌减少，反馈促使G细胞分泌过多的胃泌素等。王永华等[4]通过对比不同胃癌手术术式的病人胃泌素水平，发现保留胃窦的近端胃切除术后患者血清胃泌素含量，明显高于切除胃窦的远端胃切除和全胃切除术后患者，也证实了胃泌素是胃窦部细胞分泌的。但为了明确这一机制，需要完善更多的临床及实验室检查。

2.2 胃促生长素

胃促生长素（ghrelin）是新发现的内源性肽，它是生长激素促分泌物质受体（GHSR）的内源性配体，它不仅具有促生长激素（GH）分泌，增强食欲，减少脂肪利用，增加体重的作用，还有维持能量正平衡的调节能量代谢的作用。它主要由胃底X/A样细胞分泌，广泛分布于胃和肠道组织，且与胃动素在结构上有高度相同性，故其与消化道系统的关系近来备受关注。胃促生长素不但能加速正常人胃排空效应[5]，对特发性胃轻瘫和糖尿病胃轻瘫病人同样也有促进胃排空作用[6]。尽管科学家还没有发现胃癌和胃促生长素浓度水平的关系，但进展期胃癌和肿瘤大小都会影响胃促生长素浓度水平是不争的事实。Jeon等[7]把胃癌术后病人分为四组：远端胃大部切除、近端胃大部切除、全胃切除和旁路手术组。结果显示术前四组病人胃促生长素水平无明显区别，手术后的病人体内胃促生长素水平与术前相比，前三组病人中都有不同程度的下降，近端胃大部切除患者和全胃切除患者下降水平更明显，而旁路手术病人胃促生长素水平却没有下降。由此可以得出结论胃促生长素可由残胃代偿产生，近端胃基底产生水平高于远端胃基底。也验证了胃促生长素是由X/A样细胞分泌分泌的事实。另外患者全胃切除后产生的术后并发症被称为胃切除术后综合征，其中一个典型的特点就是病人体重下降，平均下降水平大约占理想体重的25%，但体重下降的原因不得而知。热量的摄入和吸收不良一直被认为是体重下降最重要的原因。Hosoda等[8]报告称胃全切病人胃促生长素水平会逐渐趋于正常，表明其他组织有代偿产生胃促生长素的能力。但Ariyasu等[9]通过对患者术后1～8年的自身前后对照发现胃促生长素水平只保持在增长35%的水平，因此需要更长的随访时间来观察胃促生长素水平是否呈现一直增长的趋势。尽管目前的研究表明胃促生长素下降的水平和体重下降呈相匹配的趋势，但需要更深入的研究来证明这一假设。

2.3 瘦素

瘦素（leptin）由脂肪细胞分泌的蛋白质类激素，通过作用于下丘脑影响神经肽Y等的释放而抑制食欲，用来调节自身食物摄入和能量平衡。2000年Cinti等[10]在正常人的胃黏膜检测到瘦素的mRNA和蛋白产物的存在，首次证实人胃黏膜中瘦素的存在，并确定瘦素存在于主细胞、壁细胞和胃腺基底侧的内分泌细胞中。此后，更多实验证实在萎缩性胃炎、胃溃疡、胃癌中亦发现瘦素的表达。由于瘦素具有促进细胞增生和分化的特征，因此其在肿瘤的发生发展中可能也起一定的作用，特别是发现瘦素在促进血管生成过程中作用显著，继而为肿瘤在机体内的生长、浸润和转移打下基础。研究表明瘦素可能通过旁分泌或自分泌方式直接促进胃癌组织发生和发展[11]。Schneider等[12]研究发现胃癌细胞系AGS存在ob-R抗体，基因重组瘦素可促进细胞系AGS的增殖。Kim等[13]发现胃癌病人血清中瘦素的浓度和正常对照组无明显差异，在早期胃癌和晚期胃癌中瘦素浓度亦无明显差别。但胃癌病人组的体重指数（BMI）却普遍偏低。Takachi等[14]发现在胃全切病人和胃大部切除病人中瘦素浓度与体重指数明显相关，而在胃全切病人中瘦素浓度更低。长期随访发现，瘦素浓度在胃大部切除病人组增高，而胃全切病人组未见明显变化，故需要更大样本的胃癌术后病人长期随访资料来进一步明确瘦素的作用。

2.4 胃动素

胃动素（motilin）是由Mo细胞分泌，分布在整个小肠，其作用是促进和影响胃肠道对水、电解质的运输及胃肠运动，这种作用是胃动素通过作用与肠道神经系统中的胃动素神经元，触发MMC （migrating motor complex，是小肠在非消化期存在的周期性移行性复合运动）Ⅱ相的发生，进而促进胃强力收缩和小肠分节运动。该运动周期性产生并向小肠远端传播，进而加速小肠的传递时间。另外胃动素还有增加结肠运动的作用[15]，故胃动素水平升高，引起胃肠道平滑肌的剧烈收缩，临床就会常表现为腹痛、腹泻等胃肠道不适症状。临床实验发现[1，16]胃肠道恶性肿瘤患者血浆胃动素明显升高，研究人员认为这是由于肿瘤形成过程中，胃动力受到抑制，反馈刺激Mo细胞分泌过量的胃动素造成的。张群等[17]研究发现，胃癌患者术后胃动素早期呈现一过性降低。大约术后1周恢复至术前水平状态，作者认为形成原因可能是术后机体已适应高水平胃动素，导致术后小肠Mo细胞代偿性分泌增加。

2.5 胆囊收缩素

胆囊收缩素（cholecystokinin，CCK）是由小肠黏膜I细胞释放的一种肽类激素。蛋白质水解产物可刺激小肠黏膜释放一种胆囊收缩素释放肽，刺激小肠黏膜I细胞分泌CCK。其主要作用是促进胰腺腺泡分泌各种消化酶，促胆囊收缩，排出胆汁，对水和HCO3-的促分泌作用较弱。CCK还可作用于迷走神经传入纤维，通过迷走-迷走反射刺激胰酶分泌。有研究发现[18-21]：胃癌术后患者CCK的基础分泌水平较正常人高；近端胃大部切除患者CCK水平较远端胃切除和全胃切除患者低，原因可能是近端胃切除术后较好的保留了十二指肠生理通道，可以有效地反馈抑制过多的CCK分泌，CCK分泌水平更接近于生理状态，CCK餐前、餐后分泌水平更接近于正常，提示胃癌根治术保留十二指肠通道可有助于CCK分泌的调节；胃癌根治术后CCK水平升高原因可能与缺乏这种负反馈调节有关。

2.6 生长抑素

生长抑素（somatostatin，SS）是存在于胃黏膜、胰岛、胃肠道神经、垂体后叶和中枢神经系统中的肽类激素。研究表明其几乎对所有的生理性内外分泌反应均有抑制作用[22]。包括抑制垂体生长素（GH）的基础分泌，也抑制腺垂体对多种刺激所引起的GH分泌反应，包括运动、应激、低血糖等。对胃肠道具有抑制胃消化间期肌电复合波和胃排空、抑制回肠和胆囊收缩、抑制肠道内容物转运等作用，这些抑制作用也为临床广泛应用生长抑素提供了重要依据。因生长抑素具有广泛的抑制性作用，因此胃癌患者术后胃肠转运加快、多种胃肠激素分泌增多等均会通过负反馈机制刺激生长抑素分泌。多数学者认为，胃癌手术后患者的生长抑素水平会明显升高，有实验证实不经过十二指肠重建的患者，餐后生长抑素水平升高更明显[23]。

2.7 血管活性肠肽

血管活性肠肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）广泛分布于中枢神经系统和周围神经系统的神经肽，在胃肠道黏膜中，以十二指肠和结肠分布最多，有较强的血管舒张作用、支气管扩张作用、平滑肌松弛作用，在胃肠作用主要是抑制胃酸和胃蛋白酶分泌，刺激水和碳酸氢盐分泌。由于VIP是一种非胆碱能非肾上腺素能抑制系统的神经递质，因此对胃肠活动起抑制性调节作用，可引起全胃肠环形肌松弛[24]。李学会等[25]研究发现，胃大部切除术后空腹血浆VIP明显升高，但与胃半排空时间无相关性。提示VIP在胃部术后胃排空的调节中可能起非主要作用，其升高可能是由于胃内容物大量涌入肠道，刺激VIP内分泌细胞，使其分泌增加。有研究表明胃癌患者血浆中VIP含量较正常对照组显著升高，与性别、年龄、肿瘤和病理类型无关，提示VIP可能做为新的肿癌标记物[26]。中晚期胃癌外周血浆中VIP逐渐升高，术后血浆VIP含量显著性下降，提示VIP水平改变可能与肿瘤的浸润转移有关，若外周血浆中VIP异常升高则表明肿瘤趋近于中晚期，预后不良。

3 胃癌术后胃肠动力的变化及影响

胃肠动力是指胃肠道肌肉的蠕动收缩力，包括胃肠道肌肉收缩的力量和频率。通过胃肠蠕动以帮助完成食物消化和吸收。某些胃肠道功能性疾病，尤其是胃肠动力性疾病，依据肉眼所见是不能确定诊断的。因此需要借助某些新技术来检测胃肠动力。目前临床上比较常用的胃肠动力检测方法有食管测压、24 h食管pH监测、体表胃电图和肛门直肠测压。众所周知，胃癌术后患者会出现不同程度的术后并发症，如恶心、呕吐、腹胀、腹泻，甚至出现反流性食管炎，倾倒综合征等，这些并发症往往与胃肠动力紊乱密不可分。隋瑞林等[27]利用食管测压技术对29例胃次全切除术后患者进行食管动力检测。与对照组相比，胃次全切除术后病人的食管逆行收缩，同步收缩，自发反复收缩均明显增多。作者认为导致这一现象的原因可能是：胃大部切除术后血清胃肠激素分泌不均；食管体部蠕动减慢，排空功能降低，食管下括约肌压力减小，引起碱返流刺激食管平滑肌的蠕动以代偿清除能力的不足；可能存在其它未明因素引起的食管运动紊乱。尚有研究表明体表胃电图能够反映胃大部切除术后残胃动力功能，胃部术后胃肠动力功能障碍与胃电节律异常密切相关[28-29]。张群等[17]通过体表胃电图记录仪检测显示胃癌组患者术后第7天胃电节律异常的比例明显高于术前，说明胃大部切除术可能影响胃动力功能，推测其原因可能为：①胃大部切除术破坏了胃的正常结构，致使胃排空障碍；②胃大部切除术由于切除位于胃大弯侧胃底与胃体交界处正常的胃电起搏点导致胃电节律紊乱。

4 讨论

胃癌切除术后患者可引起一系列的术后并发症，这些问题很可能与胃肠道激素的分泌水平和胃肠动力改变有关。随着相关检测技术的提高及成熟，胃癌术后患者的消化道动力紊乱及胃肠激素改变日益受到关注。近年来消化道高分辨率测压技术（high-resolution manometry，HRM）、食管24 h pH监测、体表胃电图在临床的广泛应用，使得在胃癌术后患者当中进行胃肠动力与胃肠激素的相关性研究也变为可能。该研究对胃癌患者手术方式的选择，术后并发症的预防及改善患者的生活质量必将产生有力的推动作用。

参考文献

[1] Cao Q， Ran ZH， Xiao SD. Screening of atrophic gastritis and gastric cancer by serum pepsinogen， gastrin-17 and Helicobacter pylori immunoglobulin G antibodies[J]. J Dig Dis， 2007， 8（1）： 15-22.

[2] Rakic S， Hinder RA， Adanja G， et al. Elevated serum gastrin levels in patients with gastric cancer[J]. J Surg Oncol， 1991， 47（2）： 79-81.

[3] Thorburn CM， Friedman GD， Dickinson CJ， et al. Gastrin and colorectal cancer： a prospective study[J]. Gastroenterology， 1998， 115（2）： 275-280.

[4] 王永华， 赵卡冰， 孙晓华，等.胃癌患者不同术式术后血清胃泌素、神经降压素和胃动素的变化[J]. 胃肠病学和肝病学杂志， 2004， 13（4）： 405-406.

[5] Dornonville de la Cour C， Lindstr?m E， Norlén P， et al. Ghrelin stimulates gastric emptying but is without effect on acid secretion and gastric endocrine cells[J]. Regul Pept， 2004， 120（1-3）： 23-32.

[6] Murray CD， Martin NM， Patterson M， et al. Ghrelin enhances gastric emptying in diabetic gastroparesis： a double blind， placebo controlled， crossover study[J]. Gut， 2005， 54（12）： 1693-1698.

[7] Jeon TY， Lee S， Kim HH， et al. Changes in plasma ghrelin concentration immediately after gastrectomy in patients with early gastric cancer[J]. J Clin Endocrinol Metab， 2004， 89（11）： 5392-5396.

[8] Hosoda H， Kojima M， Mizushima T， et al. Structural divergence of human ghrelin. Identification of multiple ghrelin-derived molecules produced by post-translational processing[J]. J Biol Chem， 2003， 278（1）： 64-70.

[9] Ariyasu H， Takaya K， Tagami T， et al. Stomach is a major source of circulating ghrelin， and feeding state determines plasma ghrelin-like immunoreactivity levels in humans[J]. J Clin Endocrinol Metab， 2001， 86（10）： 4753-4758.

[10] Cinti S， Matteis RD， Picó C， et al. Secretory granules of endocrine and chief cells of human stomach mucosa contain leptin[J]. Int J Obes Relat Metab Disord， 2000， 24（6）： 789-793.

[11] Kerem M， Ferahkose Z， Yilmaz UT， et al. Adipokines and ghrelin in gastric cancer cachexia[J]. World J Gastroenterol， 2008， 14（23）： 3633-3641.

[12] Schneider R， Bornstein SR， Chrousos GP， et al. Leptin mediates a proliferative response in human gastric mucosa cells with functional receptor[J]. Horm Metab Res， 2001， 33（1）： 1-6.

[13] Kim EY， Chin HM， Park SM， et al. Susceptibility of gastric cancer according to leptin and leptin receptor gene polymorphisms in Korea[J]. J Korean Surg Soc， 2012， 83（1）： 7-13.

[14] Takachi K， Doki Y， Ishikawa O， et al. Postoperative ghrelin levels and delayed recovery from body weight loss after distal or total gastrectomy[J]. J Surg Res， 2006， 130（1）： 1-7.

[15] Ruppin H， Sturm G， Westhoff D， et al. Effect of 13-Nle-motilin on small intestinal transit time in healthy subjects[J]. Scand J Gastroenterol Suppl， 1976， 39： 85-88.

[16] 罗南萍， 杨道理， 孙文杰， 等.食管贲门癌手术前后胃动素检测及其临床意义[J].中国实用外科杂志， 1996， 16（5）： 279-280.

[17] 张群，于健春，康维明，等.胃大部分切除术后胃癌患者血清胃泌素、血浆胃动素和胃动力变化[J].中国医学科学院学报， 2008， 30（3）： 334-337.

[18] Kalmár K， Németh J， Kelemen D， et al. Postprandial gastrointestinal hormone production is different， depending on the type of reconstruction following total gastrectomy[J]. Ann Surg， 2006， 243（4）： 465-471.

[19] Bergh C， Sj?stedt S， Hellers G， et al. Meal size， satiety and cholecystokinin in gastrectomized humans[J]. Physiol Behav， 2003， 78（1）： 143-147.

[20] Fuchs M， K?hler H， Schafmayer A. Effect of various methods of resection of the stomach in liberation of cholecystokinin， neurotensin and on pancreatic function[J].Zentralbl Chir， 1995， 120（6）： 472-477.

[21] 周龙翔，汪昱，杨喆， 等. 胃癌术后不同残胃患者胃肠激素及机体组成变化[J]. 中国普外基础与临床杂志， 2009， 16（4）： 290-295.

[22] Brazeau P， Vale W， Burgus R， et al. Hypothalamic polypeptide that inhibits the secretion of immunoreactive pituitarygrowth hormone[J]. Science， 1973， 179（4068）： 77-79.

[23] Liedman B. Symptoms after total gastrectomy on food intake， body composition， bone metabolism， and quality of life in gastric cancer patients--is reconstruction with a reservoir worthwhile？[J]. Nutrition， 1999， 15（9）： 677-682.

[24] Kasparek MS， Fatima J， Iqbal CW， et al. Effect of chronic， extrinsic denervation on functional NANC innervation with vasoactive intestinal polypeptide and substance P in longitudinal muscle of rat jejunum[J]. Neurogastroenterol Motil， 2008， 20（3）： 243-252.

[25] 李学会，王拥军.胃大部切除术后血浆胃肠激素水平变化及其对胃排空的影响[J]. 山东医药， 1998， 38（10）： 14-15.

[26] Xu CT， Pan BR， Wang YM. Study on the peptides of serum and gastric juice in patients with gastric cancer[J].Zhonghua Yi Xue Za Zhi （Taipei）， 1993， 52（1）： 32-35.

[27] 隋瑞林， 张少军， 姜萍， 等.胃次全切除术后的食管测压研究[J]. 中国现代医学杂志， 2002， 12（18）： 54-55.

[28] Hayashi T， Kinami S， Fushida S， et al. Evaluation of residual stomach motility after proximal gastrectomy for gastric cancer by electrogastrography[J]. Dig Dis Sci， 2006， 51（2）： 268-273.

[29] Qi QH， Wang J， Liang GG， et al. Da-Cheng-Qi-Tang promotes the recovery of gastrointestinal motility after abdominal surgery in humans[J]. Dig Dis Sci， 2007， 52（6）： 1562-1570.

（收稿日期：2014-02-10）