氟康唑单次给药与连续给药治疗念珠菌阴道炎疗效比较

何福海，邓德香

（河北省唐山市工人医院分院，河北 唐山 063004）

念珠菌性阴道炎由念珠菌属真菌在阴道内过度繁殖而引起 的妇科疾病，通过抗真菌药物治疗，大部分患者均可达到较好的治疗效果，但仍有少数患者由于初期治疗不彻底、性伴侣未同时接受治疗等，导致阴道炎反复发生，进展为复杂性阴道炎，严重影响患者的正常生活与工作[1]。氟康唑是治疗真菌性阴道炎的常用药物，由于用药成本低，广泛用于念珠菌性阴道炎的治疗[2]。但念珠菌性阴道炎患者的严重程度、病原菌、宿主危险因素、复发时间均不相同，故氟康唑的治疗时间与用药剂量存在个体差异。短期单次给药的抗真菌治疗对简单性阴道炎的治愈率为80%～90%，但对复杂性阴道炎的治愈率更低。另外，非白色念珠菌引起的感染患者对唑类药物的敏感性低，应接受长期抗真菌治疗[3]，目前，这些说法尚未得到前瞻性试验的证实。本研究中对复杂念珠菌性阴道炎患者进行了前瞻性、多中心、随机、双盲试验，以确定氟康唑连续给药能否获得比单次给药更好的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1．1 纳入及排除标准

选择医院妇科门诊就医的18～65岁急性念珠菌性阴道炎患者，其主要临床症状均符合第4版《妇产科学》的诊断标准[4]，并经显微镜检查阴道分泌物及阴道拭子培养物确诊。纳入标准：阴道炎严重程度评分（见表1）不低于4分的患者（即排除轻型阴道炎）。阴道炎严重程度评分不低于7分则诊断为严重阴道炎，评分4分以上且在前12个月中有4次阴道念珠菌感染病史的患者定义为复发阴道炎患者。排除标准：混合阴道感染，包括细菌性阴道炎、阴道毛滴虫病、殖器疱疹及宫颈炎；阴道pH大于4．5，前12个月内巴氏涂片异常，4周内有口服或静脉注射抗真菌药物史，或在试验前1周使用传统阴道抗真菌药物；HIV感染，肝病或肝功能检测异常，哺乳、妊娠，对唑类药物过敏。所有患者在试验前均签署知情同意书，试验方案得到医院医学伦理委员会批准。

表1 阴道炎临床表现评分标准

1．2 方法

将入选309例患者确诊为复发与严重阴道炎后随机分为两组，均口服氟康唑片(石家庄四药有限公司，批号为20110908，规格为每片150 mg)。氟康唑单次给药治疗组（A组）采用口服1剂安慰剂＋1剂150 mg氟康唑，氟康唑连续给药治疗组（B组）采用连续口服2剂150 mg氟康唑（第2剂在服用第1剂后72 h用药）治疗，3 d为1个疗程。在治疗过程中，监测不良反应与安全性变量，于治疗后（14±2）d及（35±5）d时进行临床与真菌学应答评估，对患者症状进行评分并与用药前严重程度评分（基础值）进行比较。若症状消失且严重程度评分不超过2分则认为治愈，临床症状严重程度明显改善且总评分下降不低于50%则认为症状改善。在每次检查分泌物时，反复用10%KOH处理并采集阴道真菌培养物。对治疗第14天仍无效的患者停止试验，第14天治愈或症状改善的患者于第35天进行检查。于试验开始时和第14天分别进行实验室检验，检验项目包括血常规、肝功能与肾功能。

1．3 统计学处理

组间临床应答率与真菌学应答率比较采用Cochran－Mantel－Haenszel法，使用Logistic回归分析控制混杂因素并确定临床与真菌学应答的预测指标。P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 一般情况

共入选309例患者，A组157例，B组152例。其中严重阴道炎 202 例（65．37% ），复发阴道炎 107 例（34．63% ），将严重阴道炎与复发阴道炎患者亚组随机分配到两组（A组和B组）中。两组严重程度评分10分以上的患者均占19．74%，在严重阴道炎患者中，A组与B组的严重程度评分中位数分别为8分与9分，表明两组患者具有可比性。两组患者的一般资料统计结果见表2。两组患者的平均年龄为31岁，年龄范围、阴道炎持续时间、前12个月念珠菌性阴道炎发生次数、诱发因素比例相似。患者病原菌中，白色念珠菌283例（91．59%），其中克柔念珠菌 13例（占4．21% ，A 组 1例，B 组 12例）；非白色念珠菌 26例（8．41% ），A 组 6 例（3．82% ），B 组 20 例（13．16%）。

表2 两组患者一般资料统计结果比较

2．2 临床疗效

结果见表3。可见，第14天与第35天随访时B组临床与真菌学效应比A组明显改善。同时分析发现，疗效与分离到的念珠菌种属有关，在培养物为白色念珠菌阳性的患者中，第14天真菌培养阴性可用性A组为78．32%，B组为85．71%；而培养物为非白色念珠菌的患者中，A组和B组（真菌培养阴性率第14天分别为 50．00% 和 80．00% ，第 35 天时（分别为 16．67% 和 65．00% ）两组培养阴性率比白色念珠菌低得多（P＜0．01）。另外，第14天时13例克柔念珠菌阳性患者中，A组1例仍为阳性，B组12例中11例为阳性。考虑到病原菌（白色念珠菌与非白色念珠菌）的种属不同，使用Logistic回归分析来评估临床有效（即治愈或改善）或真菌学应答与治疗方法（连续或单次治疗）、病原菌（白色念珠菌或非白色念珠菌）的关系。结果也提示，不同的治疗方法对严重与复发阴道炎患者的疗效有显著性差异，B组疗效优于A组，第 14天与第35天时临床治愈或改善的比值比分别为2．40（P ＝0．049）与 1．78（P ＝0．037），相应第 14 天与第 35 天的真菌学应答校正比值比分别为1．57与1．34。

表3 两组患者治疗效果分析[例（%）]

2．3 亚组疗效

结果见表 4。可见，对于严重阴道炎患者（n＝202），第 14天与第 35天时 B组治愈率（P＝0．015）、改善率比 A组更高。在对基础水平病原菌（白色念珠菌与非白色念珠菌）进行Logistic回归校正后，2次随访结果均有显著性差异，B组临床治愈／改善相对于 A 组的比值比第 14天为 3．222(P ＝0．02)，第 35天为 2．115(P＝0．03)；但2组的真菌培养结果差异无显著性。对于复发阴道炎患者，B组与A组相比也无显著优势。

表4 两组不同亚型阴道炎患者疗效比较[例（%）]

2．4 危险因素

使用分步Logistic回归分析，进一步评估临床有效（治愈或改善）或治愈（基于阴道分泌物培养结果）患者的真菌学应答与治疗方法（连续剂量或单一剂量）的影响因素，发现基础病原菌（白色念珠菌与非白色念珠菌）对抗真菌治疗疗效有显著影响，其他患者变量（年龄、种族、糖尿病、口服避孕药、感染严重程度）评分对疗效无影响。虽然是否患有糖尿病对第14天的治疗有效性无影响，但35天时糖尿病患者的临床治愈率比未患糖尿病患者的治愈率低（比值比为 0．29，P ＝0．026）。

2．5 不良反应

患者对口服单次给药与连续给药氟康唑均能很好耐受。试验中无因严重不良反应而终止试验的患者，且不良反应不常见。两组均有少数患者发生（＜3%）头痛、晕眩、轻微腹部不适；血液学与实验室化学异常也极少见，仅B组有1例出现短暂性天门冬酸氨基转移酶轻度升高（低于正常值的2倍）。两组的不良反应发生率无显著性差异。

3 讨论

治疗严重阴道炎患者时，主要观察指标是治疗2周内阴道炎症状的改善，但往往由于首次治疗不完全而导致症状持续，因此需要第2个疗程的抗真菌治疗，特别是在首次治疗后的5周（第35天）连续给药，不仅能巩固首次治疗的效果，也能降低复发与再次感染的可能[5－6]。氟康唑为三唑类广谱抗真菌药，尤其对念珠菌感染的疗效较好，口服吸收好，1～2 h即达血浆峰浓度，半衰期长达 25 ～37 h[7]。单剂服用氟康唑150 mg后能在阴道分泌物与组织中维持治疗浓度72～96 h。在初次用药72 h后加上1剂，则能将其抗真菌活性延长近1周。单次治疗与连续用药是该药临床常用的2种给药方法[8－9]。本研究结果显示，连续2剂氟康唑治疗对严重阴道炎患者（无论是否有复发阴道炎病史）的效果更显著，在治疗第14天（P＝0．015）与第35天（P＝0．03）的临床治愈与改善率明显提高，第14天连续给药组的真菌培养阳性率比单次给药组低1／3。其原因可能是：单次给药没有完全清除念珠菌，而月经来潮、阴道环境改变时，存留黏膜的白色念珠菌会迅速繁殖并引发症状，而连续给药可彻底消灭念珠菌。但这一差异并无统计学意义，可能由于本研究中未采取分层随机分组、病例征集出现偏倚（B组中对吡咯类耐药、非白色念珠菌感染的患者明显多于A组）导致。另外，A组第35天的治愈率低于第 14天（P＝0．036），原因可能为5周后氟康唑在体内的抗真菌活性消失，阴道内受药物作用处于抑制状态的残存真菌再次繁殖，引起阴道炎复发。使用Logistic回归分析提示了连续给药治疗的优势，在复发病例中，发现延长治疗时间与剂量并不能提高单一剂量氟康唑治疗的临床与真菌学根治率。单一剂量氟康唑治疗对复发念珠菌性阴道炎（复发轻中度阴道炎）的患者在短期内有很好的疗效，但本试验还无法确定复发患者的最佳长期治疗方法。

本研究结果显示，约92%的复杂念珠菌感染患者病原体为白色念珠菌，虽然分离出了非白色念珠菌，但仍不常见。试验中非白色念珠菌感染患者多分到B组，由于非白色念珠菌对唑类药物抗药性较强，可能导致潜在的临床与真菌结果的偏倚，而复发阴道炎患者比严重阴道炎患者中非白色念珠菌感染更常见。Logistic回归模型证实，延长氟康唑治疗时间对严重念珠菌阴道炎有明显优势（P＜0．05），但只是在白色念珠菌感染患者中才能提高临床疗效与真菌学根除率，在其他念珠菌引起的感染中并无这种优势。念珠菌的种属作为最重要的因素决定了抗真菌治疗的疗效，特别是在真菌持续性感染方面。念珠菌的种属差异对于严重与复发阴道炎患者的治疗十分重要，它很可能也会影响复发阴道炎患者疾病的复发[10]。除感染严重程度外，与疗效有关的唯一宿主因素是糖尿病（虽然糖尿病病例很少），患者的年龄与避孕药的使用均不会影响短期疗效[11－12]。无症状患者治疗第35天时阴道分泌物培养的高阳性率再次证实，氟康唑与所有唑类药物存在作为抗真菌药物固有的局限性。另外，所有亚组中，不论采用何种治疗方法以及被何种念珠菌感染，第35天时阴道分泌物培养残余阳性率均很高（33% ～45%）。

氟康唑的不良反应多表现为胃肠道反应，如恶心、腹痛、腹泻及胀气、过敏反应、肝毒性等。本研究中，A组与B组中患者都能坚持治疗，说明2种给药方法的不良反应均较轻。

综上所述，本研究明确了延长氟康唑治疗时间（连续给药）的临床意义，显示出了影响抗真菌治疗的临床与真菌学应答的宿主与微生物学因素。对于严重念珠菌性阴道炎患者，连续给药疗法的复发率低、治愈率高、疗效更好，且未见明显不良反应，值得推广。短期唑类药物治疗（连续给药）对复发念珠菌性阴道炎的患者有很好的疗效，但由于真菌感染很容易复发，需要坚持治疗。

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