老年孤立性肺结节诊断的进展

王俊

随着人们健康体检意识的提高，影像技术的发展，以及胸部多排螺旋CT普查的日益推广，老年孤立性肺结节(SPN)的检出率逐年提高，SPN是指肺实质内单发的、直径≤3 cm的圆形或类圆形实性结节，不伴有纵隔淋巴结肿大、肺不张或肺内浸润影等［1-3］。直径≤2 cm的肺内结节称为肺内小结节。由于病灶体积小，病因复杂，常缺乏特异性影像学特征，临床上不易明确其良恶性。文献报道，肺小结节中恶性肿瘤的比率可高达 60%［4］。肺癌预后较差，如何对老年肺小结节做出及时、正确的诊断是制定下一步治疗方案、改善预后的关键。

肺内小结节临床诊断的困境来源于其2个重要特点:一是其中有相当部分为原发肺癌等恶性疾患(尤其是符合某些特征的肺内小结节恶性的概率更高)，应当及时检出并尽早治疗;二是受结节大小、位置、形态特征等多种因素的影响，确诊常比较困难。无创方法有一定诊断意义，但无法作为确诊依据。有创方法有多种，但对于其应用的时机和适应证尚有异议。

1 SPN的无创诊断方法

1.1 常见的无创诊断方法 SPN常用的无创诊断方法包括:痰液细胞生物学技术、血清学检查和影像学检测。

血清学检测中，目前常用如下几种肿瘤标志物:癌胚抗原(CEA)、CA125、CA199、CA153、Cyfra21-1。文献报道恶性肺内小结节的肿瘤标志物数值明显高于良性肺内小结节，CEA、CA125、CA199 诊断恶性肺内小结节的灵敏度分别约为55%、36%、41%，特异度分别为80%、95%、85%;而 CA153灵敏度可达86%［5］。研究显示，血浆分泌型磷脂酶A2-IIa(secretory phospholipase A2-IIa，sPLA2-IIa)在肺癌患者血浆中显著增高，sPLA2-IIa在未来可能成为新的诊断肺癌的血浆中肿瘤标志物的成员，为肺内小结节的鉴别诊断提供帮助［6］。近年来，微小 RNA(microRNA，miRNA)在老年肺内小结节诊断中的价值也备受研究。Shen等［7］报道，同良性肺内小结节患者和健康人相比，恶性小结节患者血浆中 miR-21、miR-210明显高表达，而miR-486-5p明显低表达(P＜0.001)，综合这3种RNA在诊断肺内小结节病变性质，其灵敏度、特异度分别可达75%、84.95%。然而由于血浆中循环miRNA谱的多样性及复杂性，其应用于肺内小结节的诊断上仍需进一步多中心临床试验验证。

目前关于肺内小结节影像学辅助诊断较多，包括胸片及胸部CT检查、MRI检查及正电子发射计算机断层扫描(PET-CT)检查等。

国外报道在胸部平片检查中发现肺结节病变的概率约为0.09%～0.2%［8］。平片能够提供病变位置、大小、生长速度、边缘特征、有无钙化、空洞、卫星灶等相关信息，而这些特点在某种程度上能够将良恶性病变予以鉴别［9-10］，尤其是在随访期间胸片的对比［8］。

CT有着更高的分辨率、敏感性、特异性，加上横断面扫描克服了重叠效应的弱点，目前胸部CT是诊断效能较高的方法，敏感性为98%～100%，特异性为54%～93%。一份来自多中心研究结果表明，当将CT强化值定义为15 HU时，CT的敏感性及特异性分别为98%、58%［11］。一般来说，CT 片上表现最大径＞1 cm、无钙化、病变增大、密度不均匀、位于上叶、分叶毛刺、伴胸膜凹陷及血管集束征等都提示肺内小结节为恶性肿瘤的可能［12-13］。

随着CT影像技术的发展，出现了靶扫描、CT灌注成像技术及相关后处理技术，如多平面重建(multiplanar reformation，MPR)技术，从而在多个层面、任意角度充分地显示结节病灶边缘特征及内部征象，更清楚显示结节病变影像解剖结构与毗邻组织之间的关系;而且灌注成像既能提供结节的形态学信息及结节内部血流参数及强化的时间-密度曲线等多种生理学信息，结合肺部小结节形态特点，从而为结节的定性、定位诊断及下一步诊疗方案提供指导意义。多次CT扫描动态连续观察和计算机辅助肺内小结节容积显示技术，能够提供肿瘤倍增时间等一系列更为详尽的参数，并将肺内小结节体积变化的误差减少到＜3%，对于判断肺内小结节性质帮助更大。另外薄层CT(1 mm)的出现也使肺内小结节(尤其是＜1 cm的微小结节)诊断的准确性得到提高，研究显示，与5 mm CT对比，1 mm CT能够更加准确地提供结节的鉴别诊断信息［14］。

一直以来，MRI在肺内小结节的诊断上应用远不及CT，主要在于其昂贵的费用、低空间分辨率、低信噪比、磁敏感伪影等。但随着近年来MRI软硬件的发展及快速成像系列、磁共振波谱(magnetic resonance spectrum，MRS)、及磁共振扩散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)等的应用，加上无电离辐射性，其在肺内小结节的诊断应用及敏感性已大大提高，尤其是在肺内小结节的内部成分、周围毗邻关系和增强后各成分信号特征变化方面有着独特的优势，甚至在肺内小结节的微血管密度、组织间隙、血管内皮生长因子表达上有重要的鉴别作用［15］。

放射性核素显像在诊断老年肺内小结节上有着举足轻重的地位，目前应用最多的是PET-CT，将肿瘤代谢状态与解剖定位的优势互补，对肺内小结节诊断的敏感性及特异性可达到80%～100%和40%～100%。最近，国外已经开始将MR与PET进行设备融合，整合为PET/MR，但目前尚未见其在肺内小结节诊断方面相关研究结果的报道。此外，单光子发射计算机断层显像(single-photon emission computed tomography，SPECT)也有着较广泛的应用，其中，SSTR在诊断肺内小结节性质方面是一种相对较新的技术，利用放射性核素标记的生长抑素类似物(常用的99mTc-depreotid)与受体结合而达到显像的目的。一项多中心试验研究显示，其在诊断肺内小结节性质灵敏度、特异度分别可达 96.6%、71.3%［16］。

目前各种影像学检查方法都比较难以判断的是伴有磨砂玻璃样影(GGO)的SPN及单纯性GGO。现有资料显示，这种单纯性GGO恶性的比例高达59%～73%，而完全实性结节的恶性概率则可能仅为7%～9%，因而更增加了对肺内小结节性质的判断难度。

虽然目前的非有创性检查的诊断灵敏度、特异度各有不同，然而先前的一项Meta分析研究显示，CT、MR、FDG-PET及 SPECT等之间在诊断肺内小结节良恶性质中并没有十分明显的统计学差异［17］。

1.2 无创诊断方法的应用原则及其检查结果 对于有创检查使用的指导作用，Fleischner学会推荐对肺内小结节观察的原则是［18］:(1)没有肺癌危险因素(吸烟史、年龄＞60岁、有肺癌史或肺外其他癌病史)的患者采取以下原则随访:①＜4 mm，无需随访;②4～6 mm的结节，间隔12月随访2次，如果没有变化无需随访;③6～8 mm的结节，每6月随访1次至2年，没有变化的可停止随访。(2)具有≥1个肺癌危险因素的肺小结节，随访的频率和持续时间取决于结节的大小:①＜4 mm，间隔12月随访2次，如果没有变化无需随访;②4～6 mm的结节，每6月随访1次至2年，没有变化的可停止随访;③6～8 mm的结节，每3月随访1次至1年，如果没有变化在24月再随访1次，没有变化的可停止随访。现有的指南给出的肺内小结节患者的随访期限都是以2年为界限，如随访过程中发现肿瘤直径增大等恶性相关表现，建议手术治疗，无变化则可终止密切随访。但在临床实际工作中常能见到在随访过程中病变迅速进展到Ⅲ～Ⅳ期肺癌、丧失早期治疗机会的病例，或经过＞2年的稳定期后才逐渐进展的病例，因此对临床观察应采取个体化的措施。对于伴有GGO的肺内小结节、影像学表现不典型的肺内小结节，应该高度警惕，灵活处理，以免错过最佳的治疗时机。

2 SPN的有创诊断方法

2.1 常见的有创诊断方法 有创诊断方法包括支气管镜组织活检，经胸壁细针穿刺活检，胸腔镜或开胸手术肺活检等。

纤维支气管镜下的各种诊断技术，如灌洗液细胞学检查、活检或刷片、经支气管细针穿刺或内镜超声引导穿刺，对周围型病变诊断率较低，对肺内小结节的总体诊断率为36%～38%，其中对于肺内恶性小结节的诊断率为40%～79%，对肺内良性小结节的诊断率为12%～41%。电磁导航支气管镜(electromagnetic navigation bronchoscopy，ENB)是最新发展起来的一项用于诊断肺周围型病变性质的新型技术，其原理是利用磁导航系统，利用CT扫描三维成像制定虚拟导航线路，将支气管镜准确引导至肺周围指定部位以进行活检，大大提高了支气管镜对肺内小结节的诊断率，其在术前微创诊断肺内小结节的病理性质具有巨大的发展前景。已发表的相关研究报道ENB诊断肺内小结节的准确性约为54%～75%，另有学者指出ENB下导管针吸诊断肺内恶性小结节准确率明显高于单纯活检钳(P＜0.05)，并提出同时结合超声内镜引导下的经支气管针吸活检(EBUS-TBNA)其诊断准确性可提高至 93%［19-20］。

经皮肺穿刺活检或针吸活检(fine-needle aspirationbiopsy，FNAB)对于不愿通过外科手术诊治明确老年肺内小结节病变性质的患者来说，不失为一种较好的获取病理的方式，尤其是对于位于肺周围离胸壁较近的肺内小结节。常用3种手段引导:荧光镜(透视)、CT、超声。CT引导胸壁细针穿刺活检对肺内小结节诊断的灵敏度为65%～94%，创伤较小，但15%～43%的患者可能会出现气胸等并发症。Tsukada等［21］报道直径6～10 mm、11～20 mm、21～30 mm 肺小结节诊断的准确性分别为66.7%、78.9%、86.7%。

电视辅助胸腔镜手术(videoassisted thoracoscopic surgery，VATS)由于其安全准确及微创等巨大优势，该技术已发展成熟，已经取代开胸手术成为诊断肺内小结节最理想的方法，其灵敏度及特异度均达100%，且兼具诊断和治疗价值。良性结节在明确诊断的同时也完成了治疗，消除了患者的心理负担和定期复查的费用;对于恶性肺内小结节，在术中明确诊断后可直接进行肺癌的根治性手术治疗。对于早期(Ⅰ期)肺癌的老年肺内小结节患者的诊治方案仍存有争议。肺叶切除、亚肺叶切除(包括解剖性肺段切除及非解剖性肺楔形切除)在早期肺癌术式选择的地位备受关注，目前已有不少临床研究在评估特定环境下各术式的合理性。

2.2 有创诊断应用的时机 中国抗癌协会肺癌专业委员会及美国胸科医师协会推荐对肺内小结节的处理原则［22］，是依据Mayo模型计算其恶性概率后分别采取不同的处理方案:(1)低恶性概率者(＜3%)，低剂量螺旋CT间隔3月、6月、12月及24月随访;24月仍未见变化可终止随访。(2)中等恶性概率者(3%～68%)，PET-CT或穿刺组织病理学检查。如活检阴性，则按低恶性概率者原则进行随访。(3)高恶性概率者(＞68%)，应积极进行外科干预，以胸腔镜下楔形切除为主，进行组织病理学检查。

目前，临床上的老年肺内小结节患者越来越多，诊断方法日新月异，但如何更好基于老年人自身特性，并结合临床上实际情况来选择相应诊治手段、第一时间明确小结节良恶性质、更好地进行个体化诊治及形成科学合理的诊治规范流程等是未来值得探讨的重要课题。

［1］Midthun DE，Swensen SJ，Jett JR.Approach to the solitary pulmonary nodule［J］.Mayo Clin Proc，1993，68(4):378-385.

［2］Ost D，Fein AM，Feinsilver SH.Clinical practice.The solitary pulmonary nodule［J］.N Engl J Med，2003，348(25):2535-2542.

［3］Dargan EL.The enigma of the solitary pulmonary nodule［J］.J Natl Med Assoc，1973，65(2):101-103.

［4］Wahidi MM，Govert JA，Goudar RK，etal.Evidence for the treatment of patients with pulmonary nodules:when is it lung cancer?ACCP evidence-based clinical practice guidelines［J］.Chest，2007，132(3 Suppl):94S-107S.

［5］Bekci TT，Senol T，Maden E.The efficacy of serum carcinoembryonicantigen(CEA)，cancer antigen 125(CA125)，carbohydrate antigen 19-9(CA19-9)，carbohydrate antigen 15-3(CA15-3)，alpha-fetoprotein(AFP)and human chorionic gonadotropin(hCG)levels in determining the malignancy of solitary pulmonary nodules［J］.J Int Med Res，2009，37(2):438-445.

［6］Kupert E，Anderson M，Liu Y，etal.Plasma secretory phospholipase A2-IIa as a potential biomarker for lung cancer in patients with solitary pulmonary nodules［J］. BMC Cancer，2011，11:513.

［7］Shen J，Liu Z，Todd NW，etal.Diagnosis of lung cancer in individuals with solitary pulmonary nodules by plasma microRNA biomarkers［J］.BMC Cancer，2011，11:374.

［8］Dabrowska M，Kolasa A，Zukowska M，etal.Analysis of solitary pulmonary nodules found in chest ra-diograms［J］.Pneumonol Alergol Pol，2009，77(1):37-42.

［9］Ost D，Fein A.Evaluation and management of the solitary pulmonary nodule［J］.Am J Respir Crit Care Med，2000，162(3 Pt 1):782-787.

［10］Ketai L，Malby M，Jordan K，etal.Small nodules detected on chest radiography:does size predict calcification?［J］.Chest，2000，118(3):610-614.

［11］Kanne JP，Jensen LE，Mohammed TL，etal. ACR appropriateness criteria (R) radiographically detected solitary pulmonary nodule［J］.J Thorac Imaging，2013，28(1):W1-W3.

［12］Van'T WS，de Koning HJ，Xu DM，etal.How to deal with incidentally detected pulmonary nodules less than 10 mm in size on CT in a healthy person［J］.Lung Cancer，2008，60(2):151-159.

［13］Swensen SJ，Jett JR，Hartman TE，etal.CT screening for lung cancer:five-year prospective experience［J］.Radiology，2005，235(1):259-265.

［14］Lee HY，Goo JM，Lee HJ，etal.Usefulness of concurrent reading using thin-section and thick-section CT images in subcentimetre solitary pulmonary nodules［J］.Clin Radiol，2009，64(2):127-132.

［15］Zou Y，Zhang M，Wang Q，etal.Quant it active investigation of solitary pulmonary nodules:dynamic contrast-enhanced MRI and histopathologic analysis［J］.AJR Am J Roentgenol，2008，191(1):252-259.

［16］Blum J，Handmaker H，Lister-James J，etal.A multicenter trial with a somatostatin analog (99m)Tcdepreotide in the evaluation of solitary pulmonary nodules［J］.Chest，2000，117(5):1232-1238.

［17］Cronin P，Dwamena BA，Kelly AM，etal.Solitary pulmonary no-dules:meta-analytic comparison of crosssectional imaging modalities for diagnosis of malignancy［J］.Radiology，2008，246(3):772-782.

［18］MacMahon H，Austin JH，Gamsu G，etal.Guidelines for management of small pulmonary nodules detected on CT scans:a statement from the Fleischner Society［J］.Radiology，2005，237(2):395-400.

［19］Hergott CA，Tremblay A.Role of bronchoscopy in the evaluation of solitary pulmonary nodules［J］.Clin Chest Med，2010，31(1):49-63.

［20］Eberhardt R，Morgan RK，Ernst A，etal.Comparison of suction catheter versus forceps biopsy for sampling of solitary pulmonary nodules guided by electromagnetic navigational bronchoscopy［J］.Respiration，2010，79(1):54-60.

［21］Tsukada H，Satou T，Iwashima A，etal.Diagnostic accuracy of CT-guided automated needle biopsy of lung nodules［J］.AJR Am J Roentgenol，2000，175(1):239-243.

［22］Alberts WM.Diagnosis and management of lung cancer executive summary:ACCP evidence-based clinical practice guidelines(2ndEdition)［J］.Chest，2007，132(3 Suppl):1S-19S.