中枢单胺类神经递质在酒精依赖中的分子作用机制

杨晓华,张华峰,赖江华

1.西安交通大学医学院,卫生部法医学重点实验室,西安 710061;2.陕西师范大学食品工程与营养科学学院,西安 710062

酒精是除阿片类物质(海洛因、吗啡等)和精神刺激类物质(可卡因等)之外的又一重要的成瘾物品,已成为全球范围内最常见的滥用物质[1,2]。酒精依赖是以失去控制地饮用酒精为特征的慢性、复发性脑疾病,可连续或周期性发作。据报道,在20世纪80年代早期我国酒精依赖症患者的比率仅为 0.016%,但是随着经济社会的快速发展,酒精依赖症患者的比率急剧上升,到90年代中期已达到3.428%,而在本世纪初则上升到9.000%[2,3]。酒精依赖会产生一系列严重的社会和生物医学问题,如交通事故、犯罪、虐待儿童、家庭暴力以及各种类型的伤害[2]。研究表明,酒精的摄入可以改变神经传递素(如多巴胺、去甲肾上腺素、g-氨基丁酸(Gamma-aminobutyric acid,GABA)、血清素等),从而导致挑衅行为和暴力事件的发生[4]。Philippe等[5]研究表明,欧洲每年用于酒精依赖症的治疗费用高达国内生产总值(GDP)的0.68%～0.95%,已成为社会卫生保健系统的沉重经济负担。

酒精依赖受基因与环境双重影响,是脑内奖赏强化结构对酒精作用的适应性反应[6],其发病机制尚未彻底阐明。中枢单胺类神经递质包括去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺等,同酒精依赖症(滥用、中毒与成瘾)的发生、发展和系统功能失调有着重要的联系。参与神经递质传递、再摄取以及代谢的基因被认为是重要的酒精依赖相关候选基因[7]。阐明单胺类神经递质在酒精依赖中的作用机制是酒精依赖症分子靶向药物(Molecular targeted drug)开发和应用的基础,也是治疗酒精依赖症的关键所在。本文综述了单胺类神经递质关键调控点在酒精依赖中作用机制的最新研究进展,推测了可能用于酒精依赖症治疗的作用靶点,并对酒精依赖未来的研究方向进行了展望,以期为酒精依赖症药物治疗靶点的选择和新型治疗药物的开发与应用提供参考。

1 单胺类神经递质受体

1.1 儿茶酚胺受体

儿茶酚胺是一类与人类健康密切相关的神经递质,包括去甲肾上腺素、肾上腺素和多巴胺等。儿茶酚胺不仅参与呼吸、睡眠等植物神经功能的调控和学习记忆等行为活动,而且与帕金森氏综合征、精神分裂症、药物成瘾(含酒精依赖)等功能性疾病的出现有关。多巴胺占脑内所有儿茶酚胺类神经递质含量的 80%[8],通过多巴胺受体调控大脑运动、情感、认知等重要脑功能。研究表明,cAMP、G蛋白、蛋白质磷酸化作用的改变可能是药物强化效应的最终细胞内机制,其中系统内 cAMP的改变是成瘾物质依赖的分子基础[6],而cAMP由多巴胺D1样受体(D1、D5)和D2样受体(D2、D3和 D4)调控,因此多巴胺及其受体在酒精依赖奖赏效应中起关键作用[9]。多巴胺能神经递质的异常可能是引起酒精依赖的重要机制之一。

DRD2、DRD4等受体基因与酒精依赖密切相关。DRD2/ANKK1Taq1A位于DRD2基因3′端非翻译区,其多态性影响相应基因的表达。中国汉族人群、意大利中部人群、荷兰人群、朝鲜人群、印度曼尼普儿区孟德尔式群体、俄罗斯高加索男性和鞑靼男性中DRD2/ANKK1TaqlA的多态性分布与酒精依赖相关[10～15],而我国云南地区人群、澳大利亚人群和土耳其人群中DRD2/ANKK1TaqlA的多态性分布与酒精依赖不存在关联性[16～18]。Taq1B靠近DRD25′端调控和结构编码区,在基因功能中具有重要作用[19]。DRD2Taq1B多态性在云南地区人群中与酒精依赖存在关联性[17],而在北印度男性和土耳其人群中与酒精依赖不相关[18,19]。Meyers等[20]在芬兰 16岁双生子中检测了DRD2/ANKK1基因的31个SNP位点与遗传因素评分之间的关系,结果表明其中SNP位点rs10891549与一般的酒精消耗量及问题因素评分之间存在较强的关联性,SNP位点 rs10891549、rs1554929、rs6275及rs6279与酒精问题遗传因素评分之间存在强相关性,DRD2/ANKK1与饮酒频率之间存在较强的关联性。综上可见,DRD2/ANKK1TaqlA、Taq1B以及某些SNP位点的基因型、单倍型在酒精依赖易感性中具有重要的作用。基因多态性与酒精依赖相关性研究存在一些不一致的结论,这可能与民族、种族、地区的差异以及样本量的大小有关。

研究表明,DRD2基因第7外显子上C957T位点的T等位基因能改变DRD2基因mRNA的折叠方式,降低mRNA的稳定性和翻译水平,并引起多巴胺诱导的DRD2表达的上调,对DRD2基因的功能具有显著影响[21]。澳大利亚男性人群中DRD2C957T(rs6277)C等位基因和C/C基因型是酒精依赖的风险因子[16]。DRD2启动子区域-141C Ins/Del多态性可通过改变多巴胺D2受体的转录活性调控多巴胺D2受体的表达[22]。在北印度男性、墨西哥裔美国人等人群中,DRD2启动子区域-141C Ins/Del中-141C Ins等位基因的携带会增加患酒精依赖症的风险[19,23,24]。

Sasabe等[25]指出,不仅转录水平可以影响基因表达,pre-mRNA的选择性剪切也可以影响基因表达。在酒精依赖中,候选基因(如DRD2基因)的选择性剪切可能是酒精依赖病理生理学机制的基础,剪切突变体的异常表达可以影响机体对酒精的敏感性。Wernicke等[26]运用视黄酸诱导的人神经母细胞瘤细胞分化模型研究了慢性酒精暴露对DRD2mRNA剪切的影响,结果表明,慢性酒精暴露可以减弱分化依赖的多巴胺能蛋白质尤其是DRD2两个剪切突变体中代表自身受体的短剪切型(DRD2s)的适应性,导致DRD2s表达的延时上调。

多巴胺 D4受体是近年来最受人们关注的多巴胺受体。DRD4基因第三外显子的48 bp VNTR 7-重复等位基因在酒精依赖中发挥着重要的作用。Franke等[27]研究表明,嗜酒者拥有较多的DRD4VNTR 7-重复等位基因。7-重复等位基因携带者(成人和青少年)酗酒风险显著增加[28～32]。这可能是因为饮酒可以增加多巴胺的释放,从而弥补相应脑区多巴胺的不足。Grzywacz等[33]认为酒精依赖症患者中主要是DRD448 bp VNTR2-5重复等位基因在发挥作用。可见,DRD4第三外显子48 bp VNTR可能是酒精依赖发病机制的重要因素。Ray等[34]认为DRD448 bp VNTR对酒精依赖的作用很可能是通过影响猎奇性而产生的; Filbey等[35]则认为DRD4VNTR多态性在结构上调节饮酒动机相关神经的活性,与暴露于酒精环境线索后中脑边缘结构中功能性神经的改变相关。同没有酒精滥用史的人群相比,酒精依赖症患者禁酒 6个月左右外周血淋巴细胞中DRD4mRNA的表达减少近 50%,这表明戒断期酒精依赖症患者存在持续的多巴胺能失调[36]。DRD4mRNA表达的减少可能是由其启动子区的甲基化导致的,因为mRNA的表达与其启动子区的变化有着密切的关系。酒精依赖可以引起启动子区CpG位点甲基化的改变,且启动子DNA甲基化通过种群特异性的方式与酒精依赖相关联。在未来的酒精依赖症治疗中,DRD4启动子区的甲基化程度可能成为重要的作用靶点。

多巴胺 D3受体主要存在于伏隔核,而伏隔核是毒品依赖的共同靶区,因此推测多巴胺 D3受体在酒精依赖中也具有重要作用。然而,本世纪早期在日本和法国酒精依赖症患者以及目标阻断DRD3基因的C57BL/6小鼠中的研究发现,DRD3基因Bal1多态性与酒精摄入量、酒精中毒以及酒精依赖之间均不存在关联性[37～40]。这可能是近年来DRD3在酒精依赖中作用研究较少的原因。但是Narita等[41]认为多巴胺 D3受体基因的敲除会加重酒精躯体依赖的发展。Le Foll等[42]的研究认为调控D3受体基因表达可能是减少药物滥用者戒断后复吸的有效手段,多巴胺 D3受体可能是治疗酒精依赖症戒断后复吸的作用靶点。毒品依赖者脑内多巴胺处于亢进状态,极可能是由于毒品诱导多巴胺受体 D3过度表达,当毒品依赖症患者戒断后多巴胺神经元的活动受到抑制,因此选择性 D3受体拮抗剂在预防毒品依赖和复吸中具有良好的应用前景。我们实验室成功建立了多巴胺 D3受体基因敲除小鼠模型,这些小鼠保留了脑内主要的多巴胺系统且未对其他多巴胺受体的表达造成影响。目前这些基因敲除小鼠已用于研究多巴胺 D3受体在疼痛敏感性基本变化中的效应[43]。药物成瘾相关的奖赏效应和止痛效应均可提高多巴胺系统的活性,笔者拟采用基因敲除小鼠深入研究多巴胺 D3受体基因在酒精依赖中的分子作用机制,并在此基础上以多巴胺 D3受体基因为靶点开发酒精依赖防治药物。

除多巴胺 D2样受体外,研究人员对 D1和 D5受体也做了相关研究。恒河猴中DRD15′非翻译区在早期环境压力背景(如母爱的剥夺等)下的变异可调控酒精摄入量[44]。韩国酒精依赖症患者DRD15′非翻译区基因(DRD1-48A>G)与酒精相关猎奇性、伤害回避及持久性等问题的严重性密切相关[45],而酒精依赖症患者中DRD1DdeI多态性仅与男性感觉寻求(Sensation seeking)相关联[46]。DRD1是酒精依赖的易感基因,且DRD1基因的 rs686*T-rs4532*G单倍型是酒精依赖的风险因子[47]。多巴胺 D5受体与多巴胺的亲和力是多巴胺D1受体的10倍,可能在多巴胺能神经递质的兴奋性调控中起重要作用[48]。已有学者指出DRD5基因微卫星多态性与物质滥用倾向性有关,但是目前尚未见DRD5与酒精依赖相关性的研究报道。

1.2 5-羟色胺受体

中枢5-羟色胺(5-Hydroxytryptamine,5-HT)是一种抑制性神经递质,通过受体活化和神经递质释放实现对酒精滥用与依赖的控制,其功能水平异常被认为是酒精依赖症患者嗜酒的内在原因之一[6]。5-羟色胺系统主要通过调节中脑边缘皮层多巴胺系统来影响药物成瘾行为。分布于腹侧被盖区的5-HT1B和 2C受体通过调节该脑区 GABA的释放,间接调节多巴胺神经元活性; 前额皮层锥体谷氨酸能神经元上5-HT1A和2A受体可反馈调节腹侧被盖区的多巴胺释放[49]。Thompson等[50]认为,酒精依赖与5-HT的区域特异性变化而非整体的血清素变化有关。他们比较了单纯酒精依赖症患者、酒精依赖伴随自杀倾向者以及健康人群大脑布劳德曼9区和24区组织中 5-HT受体和 5-羟色胺转运体(5-Hydroxytryptamine transporter,5-HTT)mRNA的表达,结果发现单纯酒精依赖症患者 9区组织中 5-HT1A受体mRNA的表达显著提高,其伴随的冲动性与 9区和24区5-HT2A受体mRNA的增加有关; 而有自杀倾向的酒精依赖症患者的焦虑症状与 24区 5-HTT mRNA的减少有关,抑郁症状则与 9区 5-HT1A mRNA的表达相关。Wrzosek等[51]在波兰人群中也发现5-HT2A受体基因(HTR2A)T102C多态性C/C基因型可能是酒精依赖症患者行为冲动性增加和酒精依赖戒断后复吸比例提高的原因。Lee等[52]证实韩国男性酒精依赖症患者5-HT1A受体的G基因型频率较高。Tanaka等[53]发现脑垂体腺苷酸环化酶活化多肽缺失小鼠(PACAP-deficient mice)(脑垂体腺苷酸环化酶活化多肽缺失会导致小鼠行为的改变,如猎奇性增强,5-HT1A受体兴奋剂或酒精诱导的体温降低减弱)对酒精更为偏好,这可能是由 5-HT1A受体依赖的酒精诱导中枢抑制的减弱引起的。阿立哌唑是多巴胺/5-HT的稳定剂,对多巴胺 D2受体、5-HT1A受体、5-HT2A受体具有高亲和力,可作为5-HT1A受体的部分激动剂和5-HT2A受体的拮抗剂对酒精依赖症患者戒断反应起到治疗作用[54]。Cunningham 等[55]分离得到的 P1肽(Pro-Asn-Gln-Asp-Gln-Asn-Ala-Arg)能通过调控 5-HT受体的方式达到治疗酒精依赖的目的,且副作用较小、口服利用率较高。王天昊[56]得到的觉醒肽(Orexin-A)可通过对去甲肾上腺素α1受体、5-HT受体及组胺H1受体的作用而缩短酒精性昏迷大鼠的清醒时间。

5-HT1B受体基因(HTR1B)位于酒精依赖偏好相关位点,对人和啮齿目动物的酒精摄入量起调控作用。Garwood等[7]认为,HTR1B可能与酒精中毒者的反社会行为有关。欧洲、亚洲、非洲、西班牙和葡萄牙人群中HTR1B-161A>T和-261T>G的多态性与酒精依赖显著相关[57]; 台湾汉族人群中,HTR1B-161A>T多态性也与酒精依赖有关[58]; 欧洲血统的巴西嗜酒者中,HTR1B启动子区域功能性改变与酒精依赖相关[59]。Hu等[60]运用正电子成像技术和磁共振成像技术扫描了酒精依赖症患者脑部解剖结构,发现酒精依赖可能与腹侧纹状体 5-HT1B受体水平的增加有关。

连续20天暴露于酒精蒸气中的小鼠伏隔核、尾状核和壳核、背缝神经核、海马和外侧下丘脑中,5-HT2C受体mRNA表达增加,伏隔核中5-HT2C受体蛋白的表达显著增强[61]。5-HT2C受体拮抗剂可以抑制自主饮酒行为,这表明人脑伏隔核壳部5-HT2C受体基因(HTR2C)表达的上调与自主饮酒行为的增加有关。还有研究表明酒精通过增加组蛋白去乙酰化酶的活性来增加 5-HT3受体基因(HTR3A)的表达[62]。长期摄入酒精可以影响HTR3A等基因的甲基化水平[63]。据此推测改变HTR3A启动子区域的甲基化程度或可预防和治疗酒精依赖症。5-HT7受体mRNA在伏隔核和背缝神经核中的表达较强[61]。5-HT6受体拮抗剂 CMP 42可有效降低觅酒行为的恢复[64],因此5-HT6受体也可能是控制酒精依赖戒断后复吸的靶标。

2 单胺类神经递质转运体

神经递质转运体主要通过对神经递质的再摄取来调节神经递质信号传递的强度和时程,是可卡因等毒品分子的结合位点,与药物成瘾、酒精依赖密切相关。

2.1 多巴胺转运体

多巴胺转运体(Dopamine transporter,DAT)在脑内仅在多巴胺神经元中表达,其蛋白质分布于神经元突触前膜,主要负责多巴胺的再摄取,是多巴胺神经递质系统的主要调节器。α-突触核蛋白(α-Synclein,α-Syn)通过负性调控多巴胺转运蛋白的功能来减少多巴胺再摄取的数量或者降低多巴胺再摄取的速度。DAT基因(SLC6A3)多态性与体内转运体的有效性及酒精戒断的严重性密切相关[65]。DAT基因的A9等位基因是形成酒精中毒的风险因子。以20%乙醇代替水饮用的大鼠中脑黑质、纹状体和扣带回 DAT蛋白表达量较对照组显著增强[66]。Hillemacher等[67]研究了多巴胺转运体启动子区域的DNA甲基化水平,结果表明同健康人群相比,酒精依赖症患者DAT基因启动子DNA超甲基化。DAT可调控脑内多巴胺的水平,是药物成瘾机制的重要靶部位,可将其作为靶点研制酒精依赖防治药物。

2.2 5-羟色胺转运体

5-羟色胺转运体是 5-羟色胺能神经末梢的一种膜蛋白,通过再摄取突触间隙的 5-HT而终止 5-HT的作用,其表达的改变直接影响着 5-羟色胺能神经元的活动。石葛明等[68]运用免疫放射自显影方法证明酗酒人脑干头侧中缝核群5-HTT的表达较低。5-羟色胺转运体基因启动子区(5-HTT-linked promoter region,5-HTTLPR)在该基因表达中起关键调控作用,是酒精依赖重要的候选对象。5-HTTLPR 44 bp插入/缺失序列的 L(Long)和 S(Short)多态性与酒精依赖相关性研究很多,但结果不尽相同。在欧洲血统巴西人、德国人、欧洲人、墨西哥裔美国人、云南汉族人中发现其多态性与酒精依赖相关,而在日本人、欧裔和非裔美国人、韩国人、高加索人中并未发现 5-HTTLPR与酒精依赖有关[69～72],这可能是由种族和环境不同所致。王学静等[69]研究认为云南汉族人群的5-HTTLPRL/L和L/S基因型可能是降低酒精依赖发病的影响因子,而S/S基因型则是酒精依赖的风险因子。Lee等[52]证实 5-HTTLPR在韩国男性酒精依赖症患者戒断中发挥着重要作用。Feinn等[71]分析了3 489例嗜酒者和2 325例对照中5-HTTLPR多态性与酒精依赖的关系,结果发现 5-HTTLPRS等位基因的携带与酒精依赖密切相关。急性酒精摄入时,5-HTTLPRL等位基因的携带可能是酒精依赖症患者出现攻击行为的保护因子,而S等位基因则为风险因子[73]。5-HTTLPR等位基因的变异易于形成酒精依赖。北欧和西欧酒精依赖及酒精依赖并发多发性抽动症患者中5-HTTLPRS等位基因的表达显著增多[74]; 德国严重嗜酒人群中,5-HTTLPRS等位基因的频率显著增加[72],5-HTTLPRS等位基因多态性与酒精依赖症患者自杀倾向有关[75]。可见,S等位基因是酒精依赖相关表型的风险因子,5-HTTLPRS等位基因的检测可以作为预防复吸的一种方法[76]。对美国16岁青少年的研究表明,携带5-HTTLPRL等位基因虽然会增加日后过度摄入酒精的风险,但是其对酒精的响应度较低[77]。据此推断,5-HTTLPRS等位基因在未来有可能成为病理学临床诊断指标。

Kelai等[78]发现,与野生型小鼠相比,SLC6A4基因敲除小鼠酒精摄入量减少,用氟西汀阻断 5-HTT可减少野生型小鼠的酒精摄入量。5-HTT能调节5-HT突触信号的强度及持续时间,编码此蛋白的SLC6A4基因是选择性 5-HT再摄取抑制剂(如氟西汀、舍曲林、帕罗西汀等对酒精依赖症疗效显著的药物)的主要作用靶点[79]。SLC6A4基因启动子CpG超甲基化水平的显著增加可能也是酒精依赖的关键机制之一[63]。

3 单胺类神经递质合成、分解相关酶

酪氨酸羟化酶(Tyrosine hydroxylase,TH)和色氨酸羟化酶(Tryptophan hydroxylase,TPH)分别是多巴胺和 5-HT合成的限速酶; 单胺氧化酶(Monoamine oxidase,MAO)和儿茶酚胺-O-甲基转移酶(Catechol-O-methyltransferase,COMT)等代谢酶在神经递质的降解过程中发挥着重要的作用,是控制神经递质释放与降解的重要因素。以 20%乙醇代替水饮用的大鼠中脑黑质和纹状体中TH基因表达量较对照组明显增加[66],因此酒精可能是通过上调TH的活性来增加多巴胺的释放。动物和人类研究均表明,SNCA基因的变异、表达水平与酒精依赖紧密相关,这可能是因为SNCA基因编码的α-Syn与多巴胺的合成、储存、释放和再摄取等有关[80]。例如,急性和慢性酒精中毒大鼠脑组织中 α-Syn的表达明显增强[81]。有学者认为α-Syn作为反式作用因子通过影响TH基因启动子的功能发挥对多巴胺代谢的负性调控作用[82]。我们实验室研究发现慢性酒精暴露的SD大鼠海马中钙调蛋白依赖的蛋白激酶Ⅱ(Ca2+/calmodulin dependent protein kinaseⅡ,CaMKⅡ)磷酸化水平及其活性发生了改变[83],CaMKⅡ通过激活TH来实现对多巴胺合成速度的控制。今后可进一步研究CaMKII对TH活性和多巴胺合成的影响,以期为酒精依赖分子靶向药物的开发提供参考。TPH是5-羟色胺能神经元内催化5-HT生物合成的第一个酶,影响 5-HT神经传递的效率,因此能改变 TPH活性及其基因表达的药物都可对 5-羟色胺系统产生长期的影响。李双成发现饮酒大鼠体内TPH表达较低[66]。由此推测TPH很可能是5-羟色胺能神经元功能调节通路中的作用靶标。

高丽波等[84]研究表明，云南汉族人群COMT基因的rs737865C/C基因型可降低嗜酒的发生率,而单倍型A-C-A-A可能是酒精依赖发生的危险因子。COMT基因 Val158Met多态性在酒精依赖中可能发挥着重要作用,低活性Met等位基因的携带会增加严重酒精依赖形成的风险[85]。Meta分析表明,MAOAVNTR多态性与酒精依赖行为之间关联不显著,但与反社会酒精依赖亚型关联显著,说明它可能是反社会酒精依赖亚型的危险因子而非酒精依赖行为的危险因子[86]。

4 酒精依赖症防治策略展望

单胺类神经递质多巴胺受体、5-羟色胺受体、转运体及代谢调控基因不同程度地参与酒精依赖的形成、戒断与复吸反应。在系统综述中枢单胺类神经递质在酒精依赖中分子作用机制的基础上,笔者对酒精依赖症预防和治疗的分子靶向药物研发进行了展望。

4.1 调控单胺类神经递质合成、再摄取与释放相关基因

长期饮酒会导致机体对酒精的敏感性降低,多巴胺受体数量或功能发生改变。多巴胺受体主要通过与G蛋白耦联传导酒精类相关药物的细胞内效应来调控细胞内 cAMP、蛋白激酶等的水平或作用状态,从而诱导各种即早基因表达。DRD2/ANKK1Taq1A、Taq1B等多态性,-141C Ins/Del、C957T调控的DRD2基因表达的上调,5-HT受体基因HTR1A、HTR1B、HTR2A、HTR2C表达的上调,多巴胺受体基因 pre-mRNA的选择性剪切以及DRD448 bp VNTR 7-重复序列的携带是酒精依赖的重要因素,而DRD3和HTR6可能是预防酒精依赖症患者戒断后复吸的作用靶点,因此可以将多巴胺受体作为靶点研究和开发酒精依赖症防治药物。例如,D3受体激动剂氨基四氢化萘衍生物在药物滥用治疗中已经显示出一定的应用前景[87]。多巴胺 D3受体在酒精依赖中的作用较为突出,但研究较少。笔者实验室建立的DRD3基因敲除小鼠模型,可用于酒精依赖分子机制的揭示及酒精依赖症分子靶向药物的研发。

此外,TH及其激活剂(如CaMKII)、TPH在多巴胺和5-HT合成中具有重要作用,因此可以考虑将其作为药物作用靶点来开发酶激活剂/抑制剂等能够改变TH和TPH活性或基因表达的药物,用于酒精依赖症的预防和治疗。

4.2 调整基因调控区的甲基化程度和 pre-mRNA的选择性剪切

近年来,基因调控区DNA的甲基化、mRNA的编辑等表观遗传学变化在疾病发病机制中的重要作用已经受到大家的广泛关注。HTR3A、SNCA、MAOA、SLC6A4、DAT等基因启动子CpG的超甲基化,DRD2基因 pre-mRNA选择性剪切的改变以及组蛋白去乙酰化酶活性的变化等均可导致酒精依赖的发生[63,67],因此可以通过调整基因调控区的甲基化程度和pre-mRNA的选择性剪切等策略防治酒精依赖症。

4.3 对酒精依赖症患者实施个性化的预防和治疗

多巴胺受体基因、5-HT受体基因、多巴胺转运体基因、5-HTT基因等在不同种族、地区人群中存在多态性,不同基因型对酒精敏感性不同,启动子DNA甲基化对酒精依赖的效应也存在种群特异性。考虑到基因多态性对药物作用的影响较大,尤其是药物作用靶点的基因多态性可能直接影响药效或造成不良反应,在酒精依赖症的防治中应当针对各种基因多态性位点研究和开发分子靶向药物,对拥有不同基因型的酒精依赖症患者实施个性化预防和治疗。

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