5-羟色胺对肠道疾病的影响

和少英，郭太情，和世春，胡成龙，王荣蛟，吴东旺，毛华明*

(1.云南农业大学 动物科学技术学院,云南 昆明 650201; 2.陕西省商洛市商州区畜牧兽医中心,陕西 商洛 72600;3.攀枝花市农林科学研究院,四川 攀枝花 617000)

5-羟色胺，又名血清素，是一种吲哚衍生物，由中枢神经系统的5-羟色胺能神经元和肠嗜铬细胞(EC)合成并释放。1937年，ERSPAMER等[1]从胃肠道分离出吲哚烷基胺并将其命名为肠胺，它是EC的主要分泌产物。1948年， RAPPORT等[2]从牛血清中分离出一种化合物，由于它具有收缩血管的作用，他们将其命名为血清素。ERSPAMER等[3-4]研究表明血清素的结构与5-羟色胺一致，也证实了这种肠胺就是5-羟色胺。机体内的5-羟色胺约95%来源于肠道，5%来源于中枢神经系统，肠源5-羟色胺，约90%由EC分泌，10%由肠神经元分泌[5]。

肠道为微生物提供栖息环境，而微生物促进肠道内营养物质消化吸收。然而微生物可通过代谢产物影响肠道功能。EC具有感知微生物代谢产物的能力，进而影响5-羟色胺的分泌。肠源5-羟色胺作为一种连续的全身调节信号，影响肠道蠕动和免疫等生理过程。近年研究发现中枢、外周神经系统及肠道都有5-羟色胺的广泛表达，并在肠道生理、病理过程中发挥着重要作用。因此，本文将综述5-羟色胺与宿主肠道微生物菌群、肠道疾病及宿主免疫间的相互作用以及相关研究进展，这将有助于提高我们对5-羟色胺调节肠道健康作用机制的科学理解。

1 5-羟色胺的合成、代谢

5-羟色胺是一种广泛存在于哺乳动物且高度保守的单胺类神经递质。哺乳动物体内5-羟色胺分为中枢5-羟色胺和外周5-羟色胺。中枢5-羟色胺作为抑制性神经递质，在脑干中缝核的神经元中合成，释放到突触，参与调节下丘脑-垂体-甲状腺轴(HPA)的功能活动。外周5-羟色胺是一种脑肠肽，由肠道EC和肠神经元分泌并参与调节胃肠道功能[6]。胃肠道中合成的大多数5-羟色胺被分泌到体循环中，随后储存在血小板中[7]。

1.1 5-羟色胺的合成5-羟色胺合成分为两步：第1步：色氨酸羟化酶(Tph)将色氨酸催化为5-羟基色氨酸[8]，第2步：5-羟基色氨酸在芳香氨基酸脱羧酶催化下转化为5-羟色胺[9]。Tph以两种形式存在：Tph1主要分布于EC中，而Tph2主要分布于中枢神经系统和肠神经元[10]，因此，外周和中枢神经5-羟色胺合成主要受Tph1和Tph2的调控。Tph也是5-羟色胺合成过程中的限速酶，它是一种选择性单氧化酶，位于5-羟色胺能神经元、松果体细胞和肠嗜铬细胞中。Tph催化需要氧气和四氢生物蝶呤作为底物，Fe2+作为辅因子[11-12]。因此，细胞内的铁对5-羟色胺的合成至关重要。

1.2 5-羟色胺的分泌与转运EC细胞在肠道中扮演着感觉转导器的角色，对肠腔力具有机械敏感性[13]，可对肠道环境变化作出反应，如pH值变化、毒素生成。由于肠腔和肠神经系统无直接接触，EC细胞充当两者的中介，通过分泌5-羟色胺到基底外侧刺激肠道神经系统传入神经元或顶向肠腔黏膜表面，对肠腔刺激作出反应并促进肠道蠕动[14-15]。然而，当机体不再需要它时，它从细胞间隙中移除，停止发出信号。

肠道细胞间隙中5-羟色胺的移除需通过一个控制系统来实现，从而终止5-羟色胺能信号并防止5-羟色胺中毒，而此过程是通过将5-羟色胺隔离到肠上皮细胞或转运到循环系统来实现的。5-羟色胺被肠细胞的5-羟色胺转运体(SERT)摄取，再被单胺氧化酶(MAO)降解。剩余的5-羟色胺通过肠壁黏膜下层的毛细血管床进入血液循环。进入血液后，大部分5-羟色胺被SERT介导的血小板吸收[16]。进入血小板后，囊泡单胺转运体(VMAT)将5-羟色胺分隔成致密颗粒[17]。与许多细胞一样，血小板也可通过MAO降解颗粒5-羟色胺[18]。血小板释放的5-羟色胺，它可以诱导血管收缩，增强血小板聚集，从而使血液凝固[19]。

除血小板5-羟色胺外，其余5-羟色胺可自由溶解于血浆，到达外周组织并传递信号。然而，对其余5-羟色胺的分析和生物学相关性的研究还不完整。这是因为血液中游离5-羟色胺的定量受诸多因素影响，如样本被血小板污染、病理生理学导致血小板脆性改变、或分离血浆的抗凝方法等。

1.3 5-羟色胺的代谢5-羟色胺被MAO降解，MAO有两种亚型：MAO A和MAO B，前者与5-羟色胺的亲和力更强。5-羟色胺在MAO的降解下生成5-羟基吲哚醛，经醛脱氢酶进一步代谢为5羟基吲哚乙酸[20]。5-羟色胺也可通过芳基烷基胺N-乙酰转移酶代谢成N-乙酰-5-羟色胺，再通过羟吲哚甲基转移酶代谢成褪黑素[21]。5-羟色胺也可被吲哚胺-2,3-双加氧酶代谢，进而参与犬尿氨酸途径[20]。因此，5-羟色胺的含量不仅取决于色氨酸的含量和Tph的表达与活性，还取决于与5-羟色胺代谢有关酶的活性，如MAO、吲哚胺-2,3-双加氧酶的活性。

2 5-羟色胺与肠道微生物

肠道不仅是消化吸收的重要场所，同时它是最大的免疫器官。肠道为微生物提供了栖息环境，肠道微生物又促进免疫系统发育和营养物质消化吸收，宿主与微生物构成了“超级生物体”。然而，肠道微生物通过其代谢产物影响宿主代谢。研究表明，微生物代谢产物可刺激EC细胞分泌5-羟色胺，而5-羟色胺是外周代谢失调的关键因素。MARTIN等[22]将小鼠EC培养在含有微生物代谢产物短链脂肪酸的条件下，发现促进了5-羟色胺的分泌，同时另一个研究表明无菌组和抗生素处理组小鼠体内5-羟色胺水平低于正常处理组[23]。可能是微生物代谢产物通过影响肠神经系统或刺激肠内分泌细胞中的受体直接或间接地参与5-羟色胺的分泌。同样的，YANO等[24]研究表明梭状芽孢杆菌代谢产物可调节EC中Tph基因表达，促进5-羟色胺生成。这可能是因为梭状芽胞杆菌将胆酸盐转化为脱氧胆酸，而脱氧胆酸盐可增加结肠中5-羟色胺的合成。微生物代谢产物对5-羟色胺水平的具体影响机制尚不清楚，但这两者之间密切相关。

关于微生物代谢产物对5-羟色胺分泌的影响的研究较多，但关于5-羟色胺对微生物群影响的报道较少。有研究表明，肠道炎症患者肠道内高水平的5-羟色胺可调节肠道对共生大肠杆菌的耐受性，便于致病菌的粘附和入侵[25]。KWON等[26]研究发现5-羟色胺通过β-防御素调节细菌生长，高水平的5-羟色胺适于结肠源性微生物群生长，导致结肠炎的严重程度增加。未来对EC或5-羟色胺与肠道菌群之间相互作用的研究将有助于进一步了解5-羟色胺在炎症发病机制中的作用，从而为肠道炎症性疾病的治疗奠定基础。

3 5-羟色胺与肠道疾病

3.1 5-羟色胺与炎症性肠病炎症性肠病是一种累及回肠、直肠和结肠的一种特发性肠道炎症性疾病，分为克罗恩病和溃疡性结肠炎，病因和发病机制尚未明确，环境、遗传、感染和免疫因素等都可导致炎症性肠病。多项研究证实了炎症性肠病患者和结肠炎动物模型中5-羟色胺含量和EC含量与肠道炎症严重程度呈正相关关系[25]，且选择性5-羟色胺再摄取抑制剂的消耗与肠道炎症有关[27]。DOCHERTY[28]研究证明胶原性结肠炎患者体内5-羟色胺含量高于正常人，同时，BISCHOFF 等[29]研究也证明敲除小鼠SERT，增加了2，4，6-三硝基苯磺酸诱导的结肠炎严重程度。除此之外，KIM等[30]观察到用药剂阻断Tph1酶的表达，可降低结肠炎的严重程度。这可能是肠道菌群失衡导致微生物代谢产物的变化影响5-羟色胺水平。关于5-羟色胺与肠道炎症相互作用的具体机制尚不清楚，但大量研究表明5-羟色胺含量与肠道炎症严重程度呈正相关关系。

血管生成指在生理和病理条件下，新生血管从原血管中衍生的过程。正常的血管生成在许多生理过程中发挥着重要作用，如器官发育、生殖和伤口愈合。而异常血管生成与多种病理变化有关，如糖尿病视网膜病变、类风湿关节炎、老年性黄斑变性、肿瘤生长和转移等[31-32]。5-羟色胺是一种促进血管生成的血管因子。在血栓性肿瘤中，血小板聚集进而释放5-羟色胺，5-羟色胺通过激活PI3K/AKT/mTOR通路诱导基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子，从而诱导血管生成[33]。肠道内5-羟色胺水平升高以及新血管的发育会加剧炎症反应，而(炎症性肠病)IBD与这两者有关[34-35]。很多报道表明炎症性肠病患者的血管增多，IBD患者的肠黏膜活检也显示微血管增多[36-37]。表明5-羟色胺与血管生成在炎症性肠病中发挥着重要作用。

3.2 5-羟色胺与其他肠道疾病除了IBD，5-羟色胺水平改变也与其他胃肠道疾病相关，包括肠易激综合征、腹腔疾病和肠道神经内分泌肿瘤。EC分泌5-羟色胺，作用于黏膜传入神经元和肠系膜间神经元，引起便秘和腹泻。5-羟色胺具有调节免疫细胞功能、胃肠道分泌功能和介导炎症的能力，突出了其在胃肠道疾病中的重要作用。

3.2.15-羟色胺在肠易激综合征中的作用 5-羟色胺水平升高与以腹泻为主的肠易激综合征有关，而5-羟色胺水平降低则与以便秘为主的肠易激综合征有关[38-39]。人类和实验动物模型相关研究表明肠易激综合征症状与肠道5-羟色胺水平有关，且取决于EC数量、黏膜活检中5-羟色胺能转运体(SERT)的表达和Tph的mRNA水平[40]。SHAO等[41]用2,4,6-三硝基苯磺酸诱导大鼠感染肠易激综合征，发现大鼠模型体内5-羟色胺水平升高。尽管肠易激综合征的病因尚不清楚，但迄今为止的证据表明，5-羟色胺水平的改变在很大程度上促进了该综合征的病理变化。

3.2.25-羟色胺在乳糜泻中的作用 乳糜泻，又称炎性腹泻，为自体免疫性疾病。研究表明乳糜泻患者十二指肠黏膜和小肠隐窝增生中EC数量增加，5-羟色胺水平升高[42]。顽固性乳糜泻中，分泌5-羟色胺的神经内分泌细胞增加，从而上调干扰素-γ (IFN-γ)[43]，表明5-羟色胺在炎症反应中发挥重要作用。5-羟色胺在乳糜泻发病机制中的确切作用需进一步研究，但显然5-羟色胺与乳糜泻密切相关。

3.2.35-羟色胺在肠道神经内分泌肿瘤中的作用 EMSON等[44]首次指出类癌患者血浆中的5-羟色胺浓度升高，类癌是一种神经内分泌肿瘤，高发于肠道。后来，SVEJDA等[45]用正常小肠黏膜细胞、小肠神经内分泌肿瘤细胞和正常EC细胞进行比较，发现5-羟色胺受体2B(5-HTR2B)参与了神经内分泌肿瘤的增殖。GANIM等[46]研究发现肠类癌患者肠道具有较高水平5-羟色胺和较大的胞浆颗粒，导致了典型的类癌综合征和肝转移。虽然测定血浆或血清5-羟基吲哚乙酸可用于诊断肠神经内分泌肿瘤[47]，但5-羟色胺在神经内分泌肿瘤发病机制中的作用尚不清楚。

4 5-羟色胺与宿主免疫

人和啮齿动物中，几乎所有免疫细胞都表达5-羟色胺受体(5-HTR)[48-49]。在急性炎症中，5-羟色胺促进了先天免疫细胞在炎症部位聚集，如未成熟的树突细胞，单核细胞，嗜酸粒细胞和肥大细胞[50-51]，同时增加了炎性细胞因子和黏附分子，减少了黏着小带分子和上皮屏障的破坏[52]。先天免疫细胞中的5-羟色胺通过5-HTR7促进T细胞的增殖和增强促炎T细胞反应以及巨噬细胞对T细胞的活化能力[53-54]，最终上调5-HTR1B和5-HTR2A，其中5-HTR1B促进辅助性T细胞的增殖，5-HTR2A促进其分化[51-55]。这些观察结果表明，5-羟色胺在肠道炎症过程中对T细胞介导的免疫应答的调节作用。

免疫系统和组织细胞共同维持代谢稳态。免疫系统利用各种先天和适应性细胞类型来保护身体免受伤害，其主要目的是阻止致病菌的入侵或清除感染性生物体。血小板是5-羟色胺的主要来源，因为它们将EC细胞合成的5-羟色胺储存在肠道中，并一直存在于循环中。为了应对受损的内皮细胞，血小板释放5-羟色胺，促进免疫细胞浸润[56]。在啮齿类动物中，过敏或炎症刺激下，除了血小板外，肥大细胞在靶组织内聚集，通过5-羟色胺再摄取载体分泌少量5-羟色胺[57]。与巨噬细胞、淋巴细胞等其他免疫细胞相比，肥大细胞的Tph1 mRNA表达量最高[58]。此外，5-羟色胺是各种免疫细胞的趋化因子，如嗜酸粒细胞、树突状细胞和肥大细胞，表明5-羟色胺在启动和增强免疫反应中发挥作用。

5 结论

机体中大约95%的5-羟色胺来源于EC，由血小板吸收，储存在致密颗粒中，像激素一样分布在全身。肠道微生物代谢产物可影响机体内5-羟色胺水平，而5-羟色胺在肠道疾病和免疫中发挥着重要作用。