苯丙酮尿症患儿治疗状况及治疗依从性影响因素分析

杨丽珍,王丁丁

苯丙酮尿症(phenylketonuria,PKU)是先天性氨基酸代谢障碍中较常见的一种疾病，属常染色体隐性遗传。由于肝细胞苯丙氨酸羟化酶(phenylalanine hydroxylase，PAH)先天缺陷，苯丙氨酸不能转化为酪氨酸，从而使苯丙氨酸及异常代谢产物在血液中蓄积，进而可导致神经系统发育障碍和智力低下[1]。低苯丙氨酸饮食控制疗法是治疗PKU最为有效的方法，早期、正规、持续治疗可避免智能发育障碍的发生，但由于诸多原因，PKU的治疗依从性并不高，治疗不规范，从而导致患儿智能发育障碍，增加社会及家庭负担。本研究以新生儿疾病筛查并确诊的PKU患儿为研究对象,调查PKU患儿的治疗情况，并对影响其治疗依从性的因素进行分析，进而为提高患儿治疗依从性提供理论依据，提高治疗效果。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2002年4月—2012年12月在邢台市妇幼保健院新筛分中心筛查确诊的PKU患儿95例为研究对象，其中男51例，女44例；坚持治疗62例，放弃治疗29例，失访4例。自2009年12月实施奶粉救助项目以来，符合参与救助条件的PKU患儿27例(救助组)，未参与救助患儿68例(包括失访4例，未救助组)。新生儿出生72 h后充分哺乳6次及以上，针刺足跟采血，以苯丙氨酸作为筛查指标，先后采用发光定量法和酶联免疫吸附法进行测定，血清苯丙氨酸水平≥2 mg/ dl时召回复查，血清苯丙氨酸水平≥6 mg/dl时排除四氢生物蝶呤(BH4)缺乏症后诊断为PKU。

1.2 方法

1.2.1 资料收集方法 本研究通过查阅病历、上门或电话随访对经邢台市妇幼保健院新筛分中心筛查确诊的PKU患儿一般及治疗情况进行调查，调查内容包括患儿姓名、性别、确诊时间(<90 d，≥90 d)等一般情况以及家庭年收入(根据户籍性质，以城镇居民平均收入或农村居民纯收入水平为平均水平)、母亲学历(高中及以上，初中及以下)等。

1.2.2 治疗方法 采用低苯丙氨酸饮食治疗。血清苯丙氨酸水平超出理想范围患儿每星期监测血清值1次；血清苯丙氨酸水平控制在理想范围内患儿每月监测1次。理想范围：0～3岁血清苯丙氨酸水平应控制在2～4 mg/dl，3岁以上应控制在2～6 mg/dl。接受治疗患儿定期进行体格检查与智能发育评估，1岁以内患儿每2个月进行1次体格检查，每半年进行1次智能发育评估，1岁以上患儿每半年进行1次体格检查，每年进行1次智能发育评估，患儿确诊后开始随访，随访2年。患儿坚持接受上述治疗、监测及评估为坚持治疗，反之为放弃治疗[2]。治疗率=坚持治疗的患儿例数/确诊的PKU患儿例数。

1.3 统计学方法 应用SPSS 13.0统计学软件对所有数据进行分析，计数资料分析采用χ2检验或Fisher′s确切概率法；PKU患儿治疗依从性影响因素分析采用单因素及多因素Logistic回归分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗情况 PKU患儿治疗情况：坚持治疗62例，治疗一段时间后放弃4例，放弃一段时间再治疗2例；确诊即放弃23例，失访4例，死亡0例。不同性别间PKU患儿治疗率比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表1)。不同年份间PKU患儿治疗率比较，差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。

表1 不同性别间PKU患儿治疗率比较

Table1 Comparison of the treatment rate of phenylketonuria children in different genders

性别例数坚持治疗治疗一段时间放弃放弃一段时间再治疗确诊即放弃失访治疗率(%)男513411132667女442831102636χ2值0077P值0781

表2 不同年份间PKU患儿治疗率比较

Table2 Comparison of the treatment rate of phenylketonuria children in different years

年份例数坚持治疗治疗一段时间放弃放弃一段时间再治疗确诊即放弃失访治疗率2002年5200302/52003年4200202/42004年5110301/52005年6201302/62006年9620106/92007年14601616/142008年3200102/32009年12810038/122010年11900209/112011年1212000012/122012年1412002012/14P值0005∗

注：*为Fisher′s确切概率法

2.2 PKU患儿依从性影响因素分析

2.2.1 单因素Logistic回归分析 以治疗依从性为因变量，分别对母亲学历、家庭收入(根据户籍性质，以城镇居民平均收入或农村居民纯收入水平为平均水平)、确诊时间进行单因素Logistic回归分析显示，母亲学历、家庭收入及确诊时间均是PKU患儿治疗依从性的影响因素(P<0.05，见表3)。

2.2.2 多因素Logistic回归分析 以治疗依从性(坚持治疗=0，放弃治疗=1)为因变量，以母亲学历(高中及以上=0，初中及以下=1)、家庭收入(平均水平及以上=0，平均水平以下=1)及确诊时间(<90 d=0，≥90 d=1)为自变量进行多因素Logistic回归分析，采用逐步向后法筛选变量。结果显示，母亲学历、家庭收入进入回归模型，母亲初中及以下学历和家庭收入在平均水平以下是患儿治疗依从性低的危险因素(P<0.05，见表4)。

表3 PKU患儿治疗依从性单因素Logistic回归分析

Table3 Univariate Logistic regression analysis on influencing factors for treatment compliance

变量治疗依从性放弃治疗 坚持治疗Waldχ2值P值OR(95%CI)母亲学历高中及以上524960200026514(1991，21321)初中及以下1914家庭年收入平均水平及以上625905600035769(1843，18064)平均水平以下1813确诊时间<90d1532523200223911(1216，12584)≥90d116

表4 PKU患儿治疗依从性影响因素的多因素Logistic回归分析

Table4 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors for treatment compliance

变量βSEWaldχ2值P值OR(95%CI)截距-2231062012958--母亲学历(初中及以下) 14130648 4751 00294107(1153，14626)家庭年收入(平均水平以下) 15680644 5926 00154798(1357，16958)

注：-表示无此项数据

2.3 奶粉救助项目对PKU患儿治疗依从性的影响 27例符合奶粉救助项目申请条件的患儿中，23例坚持治疗，4例放弃治疗；不符合救助条件68例，其中30例坚持治疗，34例放弃治疗，失访4例；对奶粉救助项目与治疗依从性关系进行分析，救助组的治疗率高于未救助组，差异有统计学意义(P<0.05,见表5)。

表5 奶粉救助项目与PKU患儿治疗依从性的关系

Table5 The relationship between free special milk powder relief programs and treatment compliance in PKU children

分组 治疗依从性坚持治疗 放弃治疗 合计χ2值P值未救助组39(609)25(391)645140<005救助组23(852) 4(148) 27合计622991

3 讨论

1953年，德国Bickl医生首先应用低苯丙氨酸饮食治疗PKU患儿获得成功，迄今为止该疗法仍然是治疗PKU最有效的方法[1]。PKU患儿一旦确诊应立即治疗,开始治疗的年龄越小,预后越好。

PKU患儿的筛查和治疗是一个长期、系统的过程，PKU患儿的采血检测、可疑病例召回、确诊以及对患儿的治疗、健康教育和跟踪随访均需要患儿及家长良好的依从性，而PKU患儿的治疗效果取决于多种复杂的执行因素和社会因素的相互作用[3]。

本研究通过对2002—2012年确诊的PKU患儿的治疗依从性进行分析，10年间共确诊95例，坚持治疗62例，治疗率达65.3%，还有33例未能坚持正规治疗(其中失访4例)；不同性别PKU患儿治疗率无明显差异，不同年份PKU患儿治疗率有明显差异。近年来，由于社会观念的转变，无论男孩女孩均能得到积极的治疗，因此不同性别PKU患儿治疗率无明显差异。饮食控制是治疗典型PKU最有效的方法，但治疗费用较为昂贵并要求长期坚持。由于经济因素,有些家庭不能坚持治疗，使血清苯丙氨酸水平控制不理想。在治疗一段时间放弃治疗的家庭中，原因多为无法承担昂贵的治疗费用，无奈放弃。自2009年12月实施奶粉救助项目以来，在很大程度上减轻了患儿家庭的经济负担，本研究结果显示，2009年后患儿的治疗率有了明显提高，在参与救助的27例患儿中，仅有4例放弃治疗，与未参与救助项目的患儿相比，治疗率明显提高； 2004—2005年患儿治疗率较低，可能与患儿确诊较晚有关。

家庭收入低、确诊时间晚、患儿家长对PKU认知不够，均可能是影响患儿治疗依从性的因素。本研究进一步以患儿治疗依从性为因变量，以家庭收入、母亲学历及确诊时间为自变量建立Logistic回归模型进行分析。单因素分析结果显示，母亲学历、家庭收入及确诊时间均是PKU患儿治疗依从性的影响因素。进一步行多因素Logistic回归分析显示，母亲初中及以下学历和家庭收入在平均水平以下是患儿治疗依从性低的危险因素。有研究表明，患儿家庭收入、患儿家长对PKU治疗的认知水平等均是影响患儿治疗依从性的重要因素[3-4]。低苯丙氨酸饮食是治疗PKU患儿最有效的方法，而饮食治疗涉及复杂的食物选择、计算，母亲的文化水平是其重要的限制因素，特殊制作的低苯丙氨酸食品、辅助营养食品均需较高费用，需长期治疗、严格控制饮食，使患儿较易出现各种营养问题，从而加重家庭经济负担,经济问题是影响患儿治疗的一个重要因素[5]，本研究结果与之一致。单因素Logistic回归分析中确诊时间晚是治疗依从性的影响因素，但PKU患儿确诊晚多由患儿家长对PKU的认知水平不够、出生在经济落后地区、漏筛等原因造成。确诊时间与母亲学历、家庭收入可能存在较多的共线性，而确诊时间晚由两者的混杂效应引起，因此在多因素Logistic回归分析中，剔除了母亲学历、家庭收入等混杂后，确诊时间晚与治疗依从性无关。但确诊时间晚，患儿在治疗前已出现智力低下症状，导致治疗效果不明显[3,6]，这可能是患儿放弃治疗的一个重要因素，关于确诊时间与治疗依从性的关系，还应进一步扩大样本量进行研究。

PKU患儿血清苯丙氨酸水平与智力发育的关系早已被证实[7-8]，但是在PKU患儿的饮食管理方面仍面临很多问题。在影响患儿治疗依从性的众多因素中，家庭收入仍是患儿放弃治疗的主要原因[5,9]。本研究显示，自2009年12月实施奶粉救助项目以来，截止到2012年12月，共有27例患儿申请参与该项目，其中23例坚持治疗，4例放弃治疗。救助组与未救助组比较，治疗率高于未救助组。这与其他地区的研究结果一致[10]。本研究结果提示，奶粉救助减轻了患儿的家庭经济负担，使其感受到社会的支持，进而提高了患儿治疗的依从性。救助患儿智力发育良好，治疗效果已初见成效。但现今的救助措施仍未形成政策化，应当呼吁政府、企业、社会团体的长效支持。

综上所述，家庭收入、母亲学历是影响PKU患儿治疗依从性的重要因素。为取得良好的治疗效果,应积极进行新生儿筛查,早诊断、早治疗；增加患儿家长关于PKU及其饮食治疗的相关知识,提高患儿的治疗依从性；另外,相关政府机构应积极采取措施,使患儿家庭得到更多的经济支持，减轻患儿家庭经济负担,使新生儿筛查与免费治疗相结合，从而保证治疗的延续性。

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