老年2型糖尿病患者尿微量清蛋白/尿肌酐与脂蛋白(a)的相关性研究

喻 萍，朱 敏

糖尿病肾病(DN)是2型糖尿病(T2DM)主要的慢性微血管并发症之一，其起病隐匿，早期缺乏明显的临床症状，一旦进入临床蛋白尿期，发展快、易进展为慢性肾功能不全。因此，对DN早期诊断和及时治疗是目前亟须解决的重要问题。尿微量清蛋白与尿肌酐的排出量受多种因素影响而产生波动，但在个体中尿微量清蛋白/尿肌酐(UACR)则保持相对的恒定[1]。观察UACR能更准确地诊断出糖尿病早期肾损害，避免单独观察某一个指标所产生的片面性。DN患者多伴有脂代谢紊乱，目前，有关脂蛋白(a)〔Lp(a)〕与T2DM关系的研究主要集中在Lp(a)与T2DM合并大血管病变的关系上，结果也不尽相同。而关于Lp(a)与T2DM微血管病变的研究则较少。故本研究旨在探讨老年T2DM患者UACR与Lp(a)的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2011年1月—2012年10月本院收治T2DM患者106例和非糖尿病的其他疾病患者30例(非糖尿病对照组)。糖尿病的诊断和分型依据2011年3月美国内分泌医师协会(AACE)发布的糖尿病诊治指南[2]，患者的年龄均>60岁；均排除慢性肝病、慢性肾病、结缔组织病、肿瘤等疾病，无糖尿病急性并发症和急慢性感染。

根据UACR将T2DM患者分为糖尿病肾病组(UACR≥30 mg/g，50例)和糖尿病非肾病组(UACR<30 mg/g，56例)。非糖尿病对照组、糖尿病肾病组、糖尿病非肾病组的性别构成、年龄、体质指数(BMI)、收缩压、舒张压间有可比性，糖尿病肾病组的糖尿病病程长于糖尿病非肾病组，差异有统计学意义(P<0.05，见表1)。

1.2 方法

1.2.1 采集患者的一般情况 记录性别、年龄、收缩压、舒张压、身高、体质量、糖尿病病程,计算BMI，BMI(kg/m2)=体质量/身高2。

1.2.2 生化指标检查 患者均禁食12 h后抽取静脉血检测血脂〔包括总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白A1(ApoA1)、载脂蛋白B(ApoB)和Lp(a)〕、肾功能〔包括尿素、肌酐、尿酸〕、空腹血糖(FBG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹C肽(FCP)和空腹胰岛素(FINS)水平。

血脂、肾功能采用日立7060自动生化分析仪测定；FBG采用葡萄糖氧化酶法测定；HbA1c采用高效液相色谱法测定。FCP、FINS采用放射免疫法测定。

1.2.3 尿微量清蛋白测量 患者均留取晨尿，标本收集后立即分装，离心后取上清液。采用放射免疫方法测定尿微量清蛋白，用酶比色法检测尿肌酐水平，按照公式尿微量清蛋白×1 000/(尿肌酐×0.113)计算UACR。

根据美国糖尿病协会(ADA)的诊断标准，在排除了下列情况：运动、感染、发热、充血性心力衰竭、脓尿、血尿后，根据UACR值分别诊断为正常清蛋白尿(UACR<30 mg/g)、微量清蛋白尿(UACR 30～299 mg/g)和大量清蛋白尿(UACR≥300 mg/g)[3]。本研究将正常清蛋白尿的患者作为糖尿病非肾病组，将微量清蛋白尿和大量清蛋白尿的患者作为糖尿病肾病组。

2 结果

2.1 生化指标比较 3组患者血清TC、TG、HDL-C、ApoA1、尿酸、FCP水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；而LDL-C、ApoB、Lp(a)、尿素、肌酐、FBG、HbA1c水平及UACR比较，差异均有统计学意义(P<0.05，见表2)。

表1 3组患者的一般资料比较

注：BMI=体质指数；*为χ2值，△为F值，▲为z值

表2 3组患者生化指标比较

注：TC=总胆固醇，TG=三酰甘油，HDL-C=高密度脂蛋白胆固醇，LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇，ApoA1=载脂蛋白A1，ApoB=载脂蛋白B，Lp(a)=脂蛋白(a)，FBG=空腹血糖，HbA1c=糖化血红蛋白，FCP=空腹C肽，UACR=尿微量清蛋白/尿肌酐；△为F值,▲为z值

2.2 相关分析 非糖尿病对照组和糖尿病非肾病组Lp(a)水平与UACR无相关性(r=-0.290，P=0.120；r=0.163，P=0.230)；糖尿病肾病组Lp(a)水平与UACR呈正相关(r=0.363，P<0.01)。

2.3 T2DM患者UACR危险因素的单因素Logistic回归分析 结果显示，糖尿病病程、舒张压、LDL-C、ApoB、Lp(a)、HbA1c、FCP为UACR可能的危险因素(P<0.2，见表3)。

2.4 T2DM患者UACR危险因素的多因素Logistic回归分析 将单因素Logistic回归分析筛选出的7个变量作为自变量，以UACR为因变量，做Backward(Wald)多因素Logistic回归分析。结果显示，FCP、糖尿病病程、Lp(a)为UACR的独立危险因素(P<0.05，见表4)。

表3 T2DM患者UACR危险因素的单因素Logistic分析

Table3 Univariate Logistic regression analysis on influencing factors for UACR in T2DM patients

因素OR值95%CIP值年龄1.001(0.947,1.057)0.985糖尿病病程1.079(1.020,1.141)0.008收缩压1.011(0.976,1.046)0.554舒张压0.964(0.915,1.015)0.161TC0.966(0.862,1.083)0.552TG0.984(0.744,1.301)0.909HDL-C0.662(0.172,2.544)0.548LDL-C1.416(0.864,2.319)0.167ApoA12.696(0.450,16.155)0.278ApoB9.485(1.019,88.253)0.048Lp(a)1.005(1.000,1.009)0.031HbA1c1.216(0.953,1.551)0.116FBG1.028(0.893,1.185)0.698FINS1.005(0.995,1.015)0.314FCP1.541(0.932,2.547)0.092

表4 T2DM患者UACR危险因素的多因素Logistic回归分析

Table4 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors for UACR in T2DM patients

因素βSEWaldχ2值OR值95%CIP值FCP0.6300.2914.7011.878(1.062,3.319)0.030糖尿病病程0.0950.0328.8261.100(1.033,1.172)0.003Lp(a)0.0050.0024.4891.005(1.000,1.009)0.034

3 讨论

美国国家胆固醇教育计划成人治疗指南中，Lp(a)被归为“新兴的”脂类危险因素。Lp(a)是1963年由挪威遗传学家Berg 在制备低密度脂蛋白(LDL)抗体过程中首次发现并命名，由ApoA1和载脂蛋白B100(ApoB100)的LDL分子通过二硫键连接而成，在1988年国际Lp(a)专题会议上被确认为动脉粥样硬化的独立危险因素[4]，是预测冠状动脉病变严重程度和发生心血管事件危险性较敏感的指标[5]。Lp(a)由富含胆固醇的LDL样颗粒和与纤溶酶原相似的糖蛋白ApoA组成，这样的结构特点决定了Lp(a)不仅可以像LDL一样在动脉粥样硬化的发生发展中发挥作用，还可能与血栓形成及心肌梗死的发生有重要关系。目前，关于Lp(a)最大的流行病学研究(36个前瞻性研究，126 634个研究对象)已证明，Lp(a)与心脏疾病及缺血性脑卒中存在连续的独立的中等程度的相关[6]。有学者认为DN患者Lp(a)显著升高且其水平变化与糖尿病微血管病变有关[7]，Lp(a)可沉积在肾小球，经氧化或糖化修饰后刺激肾脏组织细胞增殖、肥大、细胞外基质(ECM)堆积。因其直接在肝脏中合成，部分从肾脏清除，不能转化为其他种类脂蛋白，血中水平极其稳定，其水平与合成速率有关。慢性肾功能不全时Lp(a)水平可升高，严重肝病时其水平下降，甲状腺激素和雌激素可能对其水平有一定的影响[8]。

尿微量清蛋白的分子量为77 kD，分子半径是4.0 nm。正常情况下，由于肾小球滤过膜的电荷选择性，同性电荷相互排斥，使尿微量清蛋白绝大部分不能通过滤过膜。而当各种炎症、免疫损伤及代谢异常时，均可导致滤过膜上负电荷相对减少，静电排斥力有所下降，使得尿微量清蛋白从尿中漏出增多，肾损伤时，尿中出现最早的就是微量清蛋白。肌酐主要是通过肾小球滤过的，在肾小管几乎不被重吸收而排出体外。在正常情况或者肾轻度损伤时，其排出量基本上是相对恒定的。由于尿微量清蛋白与肌酐的排出均易受运动、饮食、体位及一些病理因素影响，而在个体中UACR保持相对的恒定，故能更准确地反映糖尿病早期肾损害。近些年的研究还发现，T2DM患者微量清蛋白尿不仅是判断DN的指标，还与广泛的血管病变密切相关[9]。

DN发生、发展的危险因素很多，病程长是其主要危险因素之一[10]。有研究证明严格地控制血糖，可以改善肾脏增大及肾小球高滤过率等早期DN改变，且可以减少糖基化终末产物的生成，减轻肾脏损害[11]。本研究结果显示，非糖尿病对照组、糖尿病肾病组、糖尿病非肾病组的LDL-C、ApoB、Lp(a)、尿素、肌酐、FBG、HbA1c水平及UACR间有差异；且单因素Logistic回归分析显示糖尿病病程、舒张压、LDL-C、ApoB、Lp(a)、HbA1c、FCP为UACR可能的危险因素；但多因素Logistic回归显示，FBG、HbA1c与UACR并非独立相关，而糖尿病病程是UACR的独立危险因素，故临床上应密切关注T2DM患者特别是病程较长患者的肾脏情况。此外，本研究结果显示，糖尿病肾病组Lp(a)水平与UACR呈正相关，且Lp(a)是影响UACR的独立危险因素，提示Lp(a)可间接反映T2DM肾脏损害程度。另外，肾脏具有摄取Lp(a)、直接或间接降解Lp(a)水平的功能，有学者认为血中Lp(a)水平升高是肾脏损害的结果[10]。可见，血清Lp(a)测定对早期诊断和预防DN有一定的临床价值，其水平升高可能对微量清蛋白尿患者更具有预示的作用。

糖尿病是一种高发性慢性疾病，现在的医疗水平无法治愈，一旦患有，终身相伴。而其并发症DN的病因复杂，患者出现临床症状时，已进入DN的中期或晚期而失去逆转的可能。故糖尿病的治疗需要在充分评估的基础上，早期、及时、综合、个体化干预。血糖控制是糖尿病治疗的基础，血糖控制不佳是发生DN的危险因素[11-12]；同时也不能忽略高脂血症、肾功能改变等危险因素，并且应积极预防和治疗其他各种慢性并发症。

本研究采用的是回顾性分析，观察的研究对象均为我院住院患者，且病例资料详细、完整，具有可靠的临床和实验室检查结果，但研究结果具有一定的局限性。未来还需要更多大规模的横断面研究及前瞻性队列研究来进一步证实UACR与Lp(a)的相关性，这对于T2DM患者肾脏病变的预防、诊断及治疗都具有非常重要的意义。

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