青蒿素及其衍生物的研究现状

牛小慧 史小荣

青蒿素及其衍生物的研究现状

牛小慧 史小荣

青蒿素；衍生物；研究现状

随着工业化程度的不断提高，自身免疫疾病的发生也在不断的增加，所以研制高效低毒的免疫制剂已成为研究的热点。青蒿素主要是从青蒿中直接提取得到，或提取青蒿中含量较高的青蒿酸，然后半合成得到，此后在此基础上又开发了多种衍生物如青蒿琥酯、双氢青蒿素及蒿乙醚等。青蒿素及其衍生物不仅是有效的抗疟药物，同时又具有抗肿瘤、抗病毒和免疫调节功能。我国学者已经通过不少实验证实其的免疫调节作用，本文就此做一综述。

1 迟发型变态反应

迟发性变态反应（Delayed type hypersensitivity, DTH）也称为Ⅳ型变态反应，是由致敏T淋巴细胞接触抗原后所引起的反应。B细胞介导的体液免疫，T细胞介导的细胞免疫，细胞因子的参与和NK细胞、巨噬细胞等非杀伤细胞参与的非特异性免疫[1]，均是参与迟发型变态反应的因素。任泽明等采用足趾厚度测定法，来观察双氢青蒿素对于Balb/c小鼠免疫功能的影响，DHA只有在250 mg/kg剂量下，对SRBC诱导的迟发型变态反应有明显的抑制作用，其它剂量下差异无统计学意义，且抑制非活化的 T淋巴细胞增殖；降低巨噬细胞的吞噬功能，提高NK细胞活性；但是对体液免疫无显著影响[2]。李覃等通过实验研究证实通过透皮给药的方式青蒿琥酯显著抑制DTH小鼠耳肿胀，提示青蒿琥酯有一定的免疫抑制作用[3]。同时通过实验证实各剂量Art均明显抑制小鼠耳肿胀，且呈一定的剂量依赖性[4]。实验研究证实在抑制T细胞丝裂原刀豆素A诱导的小鼠脾脏淋巴细胞的增殖方面青蒿素有较好的作用。表明实验条件下Art能降低细胞免疫功能[4-5]。

2 免疫器官

有中枢免疫器官和外周免疫器官，二者通过血液循环及淋巴循环互相联系，中枢免疫器官由骨髓及胸腺组成，外周免疫器官由淋巴结、脾及黏膜相关淋巴组织等组成[1]。任泽明等通过青蒿素对Balb/c小鼠免疫功能的研究表明，采用经口给药方式，测量脏器系数，结果发现DHA在250mg/kg剂量下能降低小鼠胸腺的重量及其脏器指数，但对脾脏的影响却相反[2]；李覃等研究显示脾指数、胸腺指数在DTH模型组均有明显升高，在Art干预组免疫器官的脏器指数可降低[3]，与任泽明的实验对脾指数的影响结果不一致。

3 T淋巴细胞

简称T细胞，来源于骨髓中的淋巴样前祖细胞，在胸腺中发育成熟，参与介导适应性细胞免疫应答，在 TD-Ag诱导的体液免疫应答中亦发挥重要的辅助作用[1]。易剑峰等通过灌胃给药方式研究发现双氢青蒿素中、高剂量能够降低AA大鼠外周血CD4+T细胞的比率，而对CD3+T、CD8+T影响却并不明显，同时对CD4+T/CD8+T表现出下调趋势，但无统计学意义[6]。林培英等研究结果证实在对绵阳红细胞超适量免疫（SOI）诱导供体鼠Ts细胞中青蒿素及青蒿琥酯抑制作用比较显著，而在供体鼠和受体鼠产生的Ts细胞中蒿甲醚无影响[7]。叶燕霞等的实验结果显示0.5～4.0μmmol/lDHA能够抑制刀豆蛋白A（ConA）刺激的T细胞增殖，并呈时间和剂量依赖关系[8]。易剑峰等通过雷公藤甲素与双氢青蒿素配伍对AA大鼠外周T淋巴细胞亚群的影响结果显示，模型组外周血 CD4+、CD4+/CD8+表达水平明显低于正常组，雷公藤甲素与双氢青蒿素配伍能够明显提高 AA大鼠外周血 CD4+、CD4+/CD8+水平，且与雷公藤甲素高组无显著性差别，但优于雷公藤甲素低剂量组[9]。在细胞水平的研究显示，青蒿素和青蒿素衍生物，在青蒿素和青蒿素衍生物不引起细胞毒性的剂量下，能够较好的对抑制T细胞丝裂原ConA诱导的小鼠脾脏淋巴细胞的增殖[10-12]有较好的抑制作用。

4 固有免疫

非特异性免疫或天然免疫也称固有免疫是机体的防御机制，是在生物体进化过程中形成的。参与固有免疫的细胞主要有单核吞噬细胞、NK细胞、中性粒细胞等[1]。任泽明等在DHA对Balb/c小鼠免疫功能的影响研究表明，DHA都能增强NK细胞的杀伤活性，与对照组相比结果有显著性，与此同时双氢青蒿素可以降低巨噬细胞的吞噬能力[2]。同时有实验研究显示青蒿素在对NK细胞的作用中表现出较强的抑制作用，而对巨噬细胞、中性粒细胞的吞噬活性[13-14]方面有增强作用，这与任泽明的研究结果是不一致的。

5 对疾病的影响

5.1 恶性疟疾 20世纪60年代我国学者从菊科艾属植物黄花蒿中提取青蒿素治疗疟疾，20世纪90年代采用双氢青蒿素治疗疟疾，大量临床证据证实双氢青蒿素不仅可改善疟疾患者症状还可以改善其免疫功能[15]。

5.2 抗恶性肿瘤 有实验结果显示在对小鼠白血病L1210细胞、人肺腺癌A549细胞和小鼠白血病P388细胞和人卵巢癌A2780细胞青蒿素脂类衍生物有不同程度的生物活性；青蒿素芳香醚类衍生物抗肿瘤活性不明显；在对非洲绿猴肾Vero细胞、A549细胞、人胃癌SGC-7901细胞和子宫颈癌Hela细胞青蒿素糖基化衍生物抑制作用明显；青蒿素肽类衍生物对9种细胞系的60个肿瘤细胞的抑制率为77.69%～93.90%；青蒿素二聚体及多聚体类衍生物都具有较强的药理活性和稳定性，在对P388细胞、结肠癌HT-29细胞和人乳腺癌MCF7细胞的IC50均小于0.1μg/ml三聚体活性最为突出；青蒿素三唑基取代衍生物药理活性测试表明其对人结肠腺癌上皮细胞DLD-1、人脑胶质瘤U87细胞、人宫颈癌Hela细胞和SiHa细胞、人胶质母细胞瘤细胞A172和小鼠黑色素瘤B16细胞均具有较强的抑制活性；青蒿素炔丙基胺取代衍生物对肝癌HepG2细胞的IC50均小于10μmol/L[16]。

6 小结

通过本综述可看出目前对青蒿素及其衍生物的免疫研究并无一致的结论，甚至是相反的，这就需要进行更加全面、深入、系统的进行其免疫机制的研究；而在青蒿素对疾病的作用方面已有较多的临床试验证实其有效性，特别是在抗疟疾、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎方面，但在其在肿瘤反面的研究仍处于动物实验研究阶段。可见青蒿素类药物仍有十分广阔的发展前景。

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R258

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1673-5846(2014)02-0381-02

山西医科大学第一临床医学院，山西太原 030000