抗NMDA受体脑炎1例临床报道并文献回顾

陈 略， 朱飞奇， 朱瑾华， 李雪莲

抗NMDA受体脑炎(N-methyl-D-aspartate receptor)是一种自身免疫性NMDA受体可逆性减少导致的一种边缘叶脑炎，常发生于伴有卵巢畸胎瘤的年轻女性。该病常以精神异常为首发表现，病情进行性加重，主要的临床表现有精神症状、癫痫发作、意识障碍、异常运动、通气障碍、自主神经功能障碍及记忆力减退等，脑脊液抗NMDA受体抗体为阳性可确诊。抗NMDA受体脑炎于2005年被Vitaliani等发现［1］，随着研究的深入，国外学者在该病的临床特点、诊断方法、治疗方案及流行病学等各方面做了大量的研究，但国内对该病的研究仍很少，仅见少量的病例报道。我们曾确诊1例伴卵巢畸胎瘤抗NMDA受体脑炎，症状典型，资料完整，治疗及时，疗效较好。本文旨在通过病例讨论及文献回顾的形式，提高对抗NMDA受体脑炎的认识。

1 临床资料

患者，女，19岁，因“胡言乱语、精神异常5 d，加重伴不言语2 d”于2012年6月23日收入我院。患者入院前5 d在家看到家中红薯烂后出现流泪，间中胡言乱语，乱骂人，间有大哭大笑，自言自语，间有幻觉，四肢乱动，精神行为异常，间有发热(具体体温及热型不详)，无肢体抽搐。家属送粤北第三人民医院(精神病院)就诊，予以“阿立哌唑、劳拉西泮”等药物治疗，症状无好转。入我院前1 d开始出现言语少，不能交流，进食少，卧床，很少下地活动，伴四肢姿势异常，固定某一动作，不断重复某一动作，间仍有低热，最高体温37.8℃，遂转入我院治疗。入院体格检查:T37.7℃，P82次/分，R20次/分，Bp:130/72 mmHg。神志模糊，呼之不言语，违拗状态，查体不合作，双侧瞳孔等大等圆，直径约2.5 mm，对光反射灵敏，张口伸舌不合作。四肢肌张力稍高，四肢见自主活动，四肢肌力检查不合作，四肢未见肌肉萎缩及震颤。双上肢桡骨膜、肱二、三头肌反射活跃;双下肢膝、跟腱反射存在。双侧指鼻试验、跟膝胫试验及闭目难立征检查不合作。病理征阴性，颈抵抗，双侧克氏征、布氏征均阴性。查头部MRI示双侧海马回上部及海马旁回见对称性大片状异常信号。脑电图示弥漫性δ节律为主的异常脑电图。行腰椎穿刺示:脑脊液:压力122.4 mmH2O，白细胞数60.00 ×109/L，蛋白0.46 g/L，氯化物 128.30 mmol/L，葡萄糖 4.45 mmol/L，考虑“病毒性脑膜炎”，予阿昔洛韦500 mg qid治疗、甲泼尼龙1000 mg/d冲击治疗、丙戊酸钠片0.2 g tid抗癫痫及其他对症支持治疗，意识障碍无改善，仍有发热，并出现呼吸衰竭而送至ICU呼吸机辅助呼吸治疗1 w，后患者仍有癫痫频繁发作，口周及肢体不自主运动，并出现肠梗阻等症状。根据患者突发精神病样症状、癫痫、自主运动及呼吸衰竭等临床症状，考虑未排抗NMDA受体脑炎可能，完善妇科B超及腹部MRI检查发现右侧附件区肿瘤，遂将脑脊液及血液标本送至北京友谊医院神经内科中枢神经系统感染及免疫实验室检测脑脊液和血液抗NMDA受体抗体均为强阳性，而抗AMPAR1抗体、抗AMPAR2抗体、抗 GABAB-R抗体、抗LGI1抗体和抗Caspr2抗体均为阴性。故确诊抗NMDA受体脑炎，并右侧附件区肿瘤(卵巢畸胎瘤可能)。后经全院会诊后转妇科，于2012年7月20日行手术治疗，术中见右侧卵巢囊实性增大，表面光滑，肿物体积约10 cm×8 cm×8 cm，剖开肿物见皮脂、毛发，囊壁内见有乳头状肿物，病理结果示右侧卵巢未成熟型畸胎瘤Ⅱ级。术后转入重症医学科监护治疗，10 d后神志完全转清，对答切题，癫痫消失，无精神行为异常，生命体征平稳，转回我科继续治疗1 m病情稳定后出院。患者于2012年12月10日～2013年3月3日期间予“依托泊苷注射液0.1 g+顺铂20 mg”化疗(共4个疗程)，化疗过程顺利。2012年9月12日复查头部MRI示双侧海马回上部及海马旁回见对称性大片状异常信号，范围较前片缩小。2013年9月11日复查妇科B超示子宫大小正常，双侧附件未见明显包块。1 y后随访现该患者已痊愈，生活能够完全自理，记忆力稍有下降。

2 讨论

抗NMDA受体脑炎是一种自身免疫性疾病。回顾既往的研究发现，作为一种副肿瘤相关的脑炎，目前认为其致病机制主要是由于卵巢肿瘤含有抗NMDA受体亚单位的神经组织，该组织产生的抗体释放至血液及脑脊液中后，可与边缘叶神经细胞表面的NMDA受体结合而攻击神经细胞，进而造成脑组织出现炎症反应而致病［2］。即抗NMDA受体脑炎患者体内的NMDA受体抗体与NMDA受体结合后，使NMDA受体可逆性减少，造成NMDA受体介导的神经突触功能丧失，而引起相应的功能丧失，如记忆障碍、精神症状、意识障碍及呼吸障碍等症状出现［3］。但近年来，有研究发现，苯环利定和氯胺酮等NMDA受体拮抗剂也可以造成与抗NMDA受体脑炎相似的症状，在使用了NMDA受体激动后患者的精神症状得到一定程度的缓解［4］，于是有学者提出NMDA受体功能减退的假说。另外，也有研究发现该病可以发生于无肿瘤的患者身上，甚至性别不限［5］。Roongroj等的研究显示大多数抗NMDA受体脑炎患者是女性，平均年龄23岁，60%的患者有肿瘤，最常见的是卵巢畸胎瘤，但缺乏可识别的肿瘤也是常见的［6］。

2.1 临床特点

抗NMDA受体脑炎的临床表现具有一定的特征性。主要症状有前驱症状:如发烧、头痛、鼻炎、呕吐和腹泻等［5］;精神症状:包括焦虑，偏执、恐惧、精神异常、躁狂症、失眠等，特别是青春期女性容易出现精神异常及紧张型精神分裂症［7］;运动障碍:癫痫发作、认知障碍、自主神经功能紊乱、睡眠障碍等。根据以往的文献复习，有学者将该病的病程分为前驱期、精神症状期、无反应期、运动过度期和逐渐恢复期等5个阶段［8］，但各阶段并没有明显的界限。

2.2 辅助检查

脑脊液及血清中可检测到抗NMDA受体抗体是该病的特异性检查项目，2007年，Dalmau等在此类患者体内发现了抗海马和前额叶神经细胞膜的抗NMDA受体(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)抗体，于是提出了抗NMDA受体脑炎的诊断［9］。根据统计，80%患者的脑脊液早期就出现异常，主要表现为非特异性炎症反应［3］。

在大多数情况下，在抗NMDA受体脑炎的MRI检查结果是正常的，或表现为非特异性皮层的变化。2008年美国学者Dalmau等开展了一项多中心大样本的研究，发现45%的抗NMDA受体脑炎患者的头部MRI检查结果正常;55%的患者液体衰减反转恢复序列(FLAIR)或T2MRI序列上的信号变化微弱或短暂增强，异常信号覆盖的部位有颞叶中部、大脑皮层、脑膜、基底节、胼胝体、脑干、额叶岛回、海马、小脑及脊髓等部位，其中颞叶中部、大脑皮层较多见［10］。该病在脑电图上的表现，到目前为止，成人患者的脑电图异常还没有研究进行系统地分类，而只有小部分的患者被发现痫样脑电图改变，大部分的儿童患者表现为弥漫的慢节律为主的异常脑电图［5，10］。Schmitt等最新的相关研究发现，在23例抗NMDA受体脑炎患者中有7例患者的脑电图出现一种其他神经系统疾病没有出现过的异常脑电图，这种脑电图因类似于新生儿脑电图模式而被称为异常δ刷波形“extreme delta brush”(EDB)，该研究表明EDB可能是抗NMDA受体脑炎的特征性脑电图改变［11］。

本例患者，年轻女性，以精神异常为首发症状，病情急性加重，出现癫痫发作及意识障碍，病情进展迅速，临床症状多样且复杂。脑脊液中白细胞及蛋白均有增高，糖及氯化物浓度正常;脑电图呈弥漫性δ节律为主的异常脑电图，脑脊液及血液抗NMDA受体抗体均为阳性，同时妇科B超及腹部MRI发现附件区肿瘤，头部MRI示双侧海马回上部及海马旁回见对称性大片状异常信号。可确诊抗NMDA受体脑炎。

3 治疗及预后

抗NMDA受体脑炎的治疗包括免疫治疗和肿瘤切除为主的联合治疗，其中肿瘤切除是治疗的关键。目前免疫治疗分为一线免疫治疗和二线免疫治疗，一线免疫治疗为糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白和血浆置换;二线免疫药物为利妥昔单抗和环磷酰胺。肿瘤患者经一线免疫治疗和肿瘤切除后，80%的患者症状有显著改善，而非肿瘤患者中仅48%的患者缓解，其余的仍需要使用二线免疫治疗［12］。Titulaer等对577例抗NMDA受体脑炎患者的观察性队列研究提示早期的免疫治疗效果较好［13］。日本学者Iizuka等对4例抗NMDA受体脑炎伴肿瘤生存患者长期随访发现:尽管在肿瘤不切除的情况下患者亦可康复，但是从脑炎症状的严重程度和时间延续上看支持卵巢畸胎瘤切除［8］。此外，抗NMDA受体脑炎早期常很难与病毒性脑炎相鉴别，所以，对大多数患者仍需抗病毒治疗［14］。

根据最新的统计，抗NMDA受体脑炎病死率低于10%，死亡原因主要有颅内感染和呼吸循环衰竭，多发生于重症监护时期［12］。而关于该病的预后，Dalmau等统计2 y内复发率约为13%，同时发现有59%复发的患者症状轻于初次发病。复发主要发生于免疫冲击疗法的减量期、不合并肿瘤或接受不规范免疫治疗的患者［10］。抗NMDA R抗体脑炎相对其他类型副肿瘤性脑炎预后好［15］;但晚发型抗NMDA受体脑炎症状轻而预后更差［16］。

总之，本病是一种临床罕见的疾病。早期正确的诊断和治疗对其改善预后极其关键，故提高神经内科医生对本病的认识非常关键。

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