多发性硬化和视神经脊髓炎患者血尿酸水平的临床研究

谈巧玲，许科闻，董 伟，王瑜兰，倪 琪，翁 静

多发性硬化(multiple sclerosis，MS)与视神经脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)同属中枢神经系统脱髓鞘疾病，是两个具有代表性的中枢神经系统脱髓鞘疾病，两者均能致残，可不同程度的影响患者的日常生活，但现今其病因和发病机制还不十分明确，研究认为，它是多种因素共同致病的结果，其中免疫介导的因素发挥着关键的作用［1］。

活性氧和氮类与神经系统炎症、脱髓鞘、轴突损伤有关，而尿酸是人体内源性抗氧化剂，可减轻组织的损伤，且近年的研究发现，尿酸对神经细胞具有保护作用，故本研究旨在探讨血尿酸水平与多发性硬化和视神经脊髓炎的相关性。

1 对象与方法

1.1 对象 采用横断面病例对照研究的方法收集51例多发性硬化患者和31 例视神经脊髓炎患者，均为2011 年8 月～2013 年7 月在我院住院的患者，所有多发性硬化患者均符合2011 年Mcdonald 的诊断标准［2］，所有视神经脊髓炎患者均符合2010 年欧洲神经病学联盟NMO 诊断标准［3］。其中多发性硬化患者男性9 例，女性42 例，平均年龄(42.51±13.33)岁，视神经脊髓炎患者男性9 例，女性22 例，平均年龄(45.06±10.99)岁，健康对照组男性16 例，女性28 例，平均年龄(47.23±17.76)，3 组间年龄和性别差异均无统计学意义，排除采血前使用速尿、类固醇激素、阿司匹林、卡马西平、别嘌醇等影响尿酸代谢的药物，排除受试者3 d 内食用海鲜、浓肉汤、酒精饮料等对尿酸有影响的饮食。排除糖尿病、痛风和肾病患者。本研究取得所有受试者知情同意。

1.2 检查方法 所有受试者清晨取空腹外周静脉血2 ml，采用尿酸酶-过氧化物酶耦联法检测血清尿酸水平，尿酸正常参考值为149～458 μmol/L。

1.3 统计学方法 应用SPSS19.0 统计分析软件，尿酸结果用均数±标准差(±s)表示，各组间采用t 检验进行比较检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义;对各组的性别构成行卡方检验，对各组成员的年龄行独立样本t 检验，排除了各组间在性别和年龄上的差异。

2 结果

MS 组患者共51 例，血尿酸水平为(235.10±59.40)μmol/L，NMO 组患者共31 例，血尿酸水平为(230.52±53.84)μmol/L，两者之间差异无统计学意义(P=0.727)，但显著低于健康对照组44 例患者的血尿酸水平(282.77±73.14)μmol/L，P 值均为0.001。

3 讨论

首先，我们来回顾一下尿酸的形成过程:核酸由核苷酸组成，生物细胞核中的遗传物质DNA 和细胞质中的RNA 由核苷酸组成，核酸氧化分解之后的产物之一就是嘌呤，体内的细胞在新陈代谢过程中，其核酸氧化分解产物就有嘌呤，这种内源性嘌呤占总嘌呤的80%，富含嘌呤的食物在体内代谢过程中产生的嘌呤为外源性嘌呤，占总嘌呤的20%，体内嘌呤在肝脏中再次氧化为2，6，8-三氧嘌呤，又称为尿酸，故嘌呤是核酸氧化分解的产物，而尿酸是嘌呤的代谢终产物，体内尿酸2/3 经肾脏随尿液排出体外，1/3 通过粪便和汗液排出，体内的尿酸每日生成量和排泄量大约是相等的，血液中尿酸的水平主要取决于摄入食物中嘌呤含量、尿酸的合成过程及尿酸的排泄情况等，其数值的多少与多种疾病紧密相关。

氮氧自由基与超氧自由基快速结合反应生成的过氧化亚硝酸自由基(ONOO-)是氧化应激和兴奋性中毒所构成的终末毒性途径关键因子，该途径介导了神经元和轴突的氧化损伤，而尿酸是一种内源性抗氧化剂，主要通过阻断过氧化亚硝酸自由基(ONOO-)的硝基化作用和中和氧化亚硝酸自由基(ONOO-)的氧化损害，从而减少神经细胞的凋亡，一般认为其通过中和ONOO-起作用，而并不直接抑制炎症细胞的活性［4］。Hopper 等在MS 疾病动物模型-实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)动物模型的研究中发现，在EAE 的活动期给予尿酸治疗，可以抑制过氧化氮介导的氧化损伤和细胞凋亡，促进EAE 的治愈。而在EAE 发生前给予尿酸治疗，还可以预防EAE 的发生，这也间接的说明，尿酸可能是清除体内的毒性产物，而不是介入病理过程［5］。

我们的研究结果提示MS 患者血尿酸水平较健康对照组明显减低，这与其他研究结果一致，Sotgiu［6］等检测了124 例MS 患者的血清尿酸水平，发现MS 患者的血清尿酸水平明显低于其他神经系统疾病患者。综合目前研究结果，血浆尿酸水平降低应该是MS 疾病的特征之一，但是血清尿酸水平的下降究竟是一个“果”还是一个“因”?目前尚没有公认的观点。有一项以确定尿酸水平是否有助于MS 发病风险预测的前瞻性研究表明，血清尿酸水平不是MS 发病的强烈预测指标，从而间接解释了MS 患者中血尿酸水平的下降是一个“果”，而不是一个“因”［7］。但有研究表明，尿酸可以防止血脑屏障的破坏，直接阻止了炎性细胞进入中枢神经系统，故尿酸水平的下降可导致血脑屏障可导致血脑屏障通透性增加，使MS 的发病或复发的危险性增加［8］。因此，我们可以猜测，血尿酸水平的下降可能不仅是一个“因”，亦是一个“果”。

目前认为NMO 是不同于MS 的独立疾病，氧化应激与NMO 的发病机制尚不十分清楚，尿酸在NMO 发病中的作用机制也不清楚。本研究发现NMO 组血浆尿酸水平显著低于健康对照组，与Peng 等［9］的研究相符。有研究认为，NMO的发病与外周血抗AQP4 抗体经过破坏的血脑屏障经入中枢神经系统引起免疫反应相关［10］，而尿酸下降可导致血脑屏障通透性增加，导致外周血中抗AQP4 抗体更易进入中枢神经系统引起炎症，从而是导致NMO 发病的一个原因。结合上述尿酸的抗氧化理论，我们反过来可以猜测NMO 病程中可能同样存在较为强烈的ONOO-氧化损伤，从而导致血尿酸消耗性下降。故同MS，血浆尿酸水平的降低究竟是原发性变化还是继发性下降，本研究无从做出判断，尚需要更深一步的研究来探讨。本研究还提示NMO 组血浆尿酸水平与MS 组血浆尿酸水平相比，均值稍低，但差异无统计学意义，其他学者研究亦有相似结果，这是否能在NMO 和MS 的鉴别诊断中起一定的作用还有待进一步研究。

综上研究，我们得出一个初步结论，即MS 患者和NMO患者血浆尿酸水平较健康对照组减低，这和目前国内外大多数文献结论一致。但目前还没有权威性的多中心大样本随机对照研究结论，在世界范围内亦没有形成共识。特别是血浆UA 下降程度在MS 与NMO 患者之间有无差别，可否为二者的鉴别诊断提供一定的方向;血浆UA 下降程度与MS 和NMO 患者的临床分型、病程、EDSS 评价的病情严重程度等有无关联;提升血浆UA 能否治疗MS、NMO 等问题均无公认结论。故可以预见，血浆UA 水平相关研究，必将成为未来数年中MS 及NMO 相关研究的热点领域。同时最近也发现血浆尿酸和帕金森病、阿尔茨海默病等神经系统变性疾病亦有相关，故有进一步研究的价值。

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