老年子宫颈鳞癌患者癌组织中整合素连接激酶和基质金属蛋白酶-14的表达及意义

周晓宁 (广州军区广州总医院妇产科，广东 广州 510010)

子宫颈鳞癌浸润和转移的生物学行为过程涉及多种基因和蛋白表达的异常。整合素连接激酶(ILK)是新发现的基因和相关蛋白产物，参与了生物体内多种信号传导通路〔1〕。ILK对调节细胞外基质的降解有重要作用〔2〕。基质金属蛋白酶(MMP)-14作为细胞外基质的强效降解剂，可以溶解基底膜，为肿瘤细胞离开原发灶形成转移提供了重要前提〔3〕。本实验关注老年子宫颈鳞癌术后组织ILK和MMP-14的表达与临床病理特征的关系。

1 材料与方法

1.1 材料 2008年1月至2011年12月我院行子宫颈鳞癌根治术的老年患者97例作为观察组，标本均经病理医师明确诊断并依WHO的原则进行分型。年龄60～76(平均66.0)岁，术前均未进行任何放、化疗。同时选取子宫脱垂或子宫肌瘤行子宫全切患者的宫颈组织(病理诊断为慢性宫颈炎)60例作为对照组，年龄60～74(平均65.3)岁。两组一般临床特征差别无统计学意义。

1.2 ILK和MMP-14蛋白表达的检测 应用ILK和MMP-14抗体的浓缩液(购自武汉博士德生物技术公司)，并按不同配比进行稀释后进行预实验，选择表达最理想的稀释度进行正式实验。实验均由病理科主管技师集中操作完成，减少人为误差，严格质量控制。

1.3 免疫组化结果的判定方法 ILK阳性染色定位于细胞质和(或)细胞膜之上，MMP-14阳性染色定位于细胞质上，以呈棕黄色的染色为阳性细胞。选择染色最集中的10个高倍视野，计算阳性细胞占全部计数肿瘤细胞的百分率，以阳性细胞数＞25%为阳性，以阳性细胞数≤25%为阴性。

1.4 统计学方法 应用SAS6.12软件进行χ2检验和线性相关分析。

2 结果

2.1 两组ILK和MMP-14蛋白表达的比较 观察组ILK和MMP-14表达阳性率明显高于对照组(P＜0.001)，见表1。

2.2 ILK和MMP-14蛋白的表达与子宫颈鳞癌临床病理特征的关系 观察组ILK和MMP-14的阳性表达在颈管侵犯、肿瘤最大直径、FIGO分期及Ki67的表达中差别显著(P＜0.01)。见表2。

表1 两组ILK和MMP-14蛋白阳性表达的比较〔n(%)〕

表2 ILK和MMP-14蛋白的阴性表达与子宫颈鳞癌临床病理特征的关系〔n(%)〕

2.3 观察组ILK和MMP-14蛋白表达的相关性分析 ILK和MMP-14的表达具有正相关性(r=0.49，P=0.035 9)。

3 讨论

ILK是一个具有3个结构单位的Ser/Thr蛋白激酶，在N端具有4个锚蛋白重复序列，接下来是一个磷酸肌醇结合序列，而在C端是整合素结合位点，也是蛋白激酶的结构域〔4，5〕。ILK作为整合素和生长因子受体信号传导通路中的重要效应产物，通过介导细胞与细胞外基质的信号传导，调控生长因子整合蛋白介导的信号传导及WNT等多条经典传导途径，有效地调节细胞黏附、生存、移动、运动和侵袭〔6，7〕。MMP-14是膜型MMPs家族的经典成员，不仅降解胶原Ⅲ、胶原Ⅳ的作用强〔8〕，还可以促进肿瘤的血管生成、促进肿瘤细胞增殖。当MMP-14被激活后，引起MMP-2和MMP-9等明胶酶活化，可以放大其对细胞外基质和基底膜的降解作用，使肿瘤细胞容易离开原发灶，引发转移〔9〕。

本实验结果显示ILK和MMP-14在子宫颈鳞癌中的表达明显高于对照组，提示ILK和MMP-14对促进老年人子宫颈鳞癌的发生及癌变有重要价值。ILK和MMP-14参与肿瘤生长、浸润及增殖。肿瘤的生长与血管生成密切相关，而ILK和MMP-14均具有激活血管内皮生长因子的作用，因此促进肿瘤生长可能与血管生成有关。Ki67是标记增殖的最重的蛋白，而ILK和MMP-14均与增殖相关，提示ILK和MMP-14促进肿瘤生长可能与促进增殖有关。FIGO分期是临床常用的分期，对判断预后和指导治疗有重要帮助，本实验结果也间接提示联合检测ILK和MMP-14的表达可能是判断预后的重要指标，二者可能在肿瘤发生和进展过程中具有协同正向作用，分析认为ILK可能是上游蛋白，当ILK高表达时，引起MMP-14分泌增多。由于恶性肿瘤侵袭和转移的先决条件是细胞外基质的降解，而细胞外基质是由胶原、蛋白多糖和基底膜构成〔10〕，当ILK促进MMP-14产生增多时，引起基底膜和细胞外基质广泛溶解，此时肿瘤细胞易向周围组织浸润，同时易通过血管和淋巴管壁并进行播散〔11，12〕。

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